Objevuje se nový protein, který se stane cílem léčení diabetu

Na základní úrovni je diabetes onemocnění způsobené stresem. Mikroskopický stres způsobuje zánět a blokuje tvorbu inzulínového pankreatu a systémový stres způsobený ztrátou hormonu regulujícího hladinu cukru v krvi. Vědci z University of California v San Francisku (University of California, San Francisco, UCSF) objevil molekulu, která hraje klíčovou roli při zvýšení napětí v časných stádiích cukrovky - bílkoviny TXNIP (thioredoxin-interagující protein). Tato molekula stimuluje vývoj zánětlivého procesu vedoucího ke smrti pankreatických buněk produkujících inzulín.

Výsledky studie jsou publikovány v časopise Cell Metabolism paralelně s prací vědců na Washingtonské univerzitě v St. Louis (Washingtonská univerzita v St. Louis).

Tato studie může být nazvána plánem pro vývoj nových léků, jejichž mechanismem bude blokování účinků TXNIP a prevence nebo suspenze rozvoje zánětlivého procesu s podporou bílkovin. Vědci, kteří pracují v této oblasti, věří, že tato strategie může být přínosem pro pacienty v nejranější fázi onemocnění, kdy se cukrovka v blízké budoucnosti rozvíjí nebo by se měla vyvinout v blízké budoucnosti (toto období se nazývá "líbánky").

Četné klinické studie prokázaly, že změny ve stravování a jiné přístupy mohou oddálit nástup cukrovky u některých lidí, a dokonce zabránit jeho vývoj v jiných zemích. Hlavním cílem této studie - najít způsob, jak prodloužit „líbánky“ na dobu neurčitou, vysvětluje její ředitel Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor medicíny na UCSF a výzkumný pracovník na UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) a California Institute pro kvantitativní biosciences (Kalifornský institut pro kvantitativní biologické vědy).

Základem cukrovky je narušení funkce specializovaných buněk pankreatu - beta buněk, hormonů produkujících inzulín, regulujících hladinu cukru v krvi. Jedna beta buňka může syntetizovat jeden milion molekul inzulínu za minutu. To znamená, že asi miliarda beta buněk zdravého pankreatu vytváří více molekul inzulínu ročně než zrna písku na libovolné pláži a na jakékoliv poušti na světě. Pokud zemřou beta buňky, pankreas nemůže produkovat dostatek inzulínu a tělo nemůže udržet správnou hladinu cukru v krvi. To je přesně to, co se děje s diabetem.

Studie provedené v posledních letech umožnily Dr. Popeovi a jeho kolegům dospět k závěru, že stres endoplazmatického retikulu (ER) je základem pro destrukci beta buněk a diabetes.

Endoplazmatický retikulum je přítomen v každé buňce a její struktury pokryté membránou jsou jasně viditelné pod mikroskopem. Ve všech buňkách hraje ER důležitou roli, pomáhá zpracovávat a koagulovat syntetizované bílkoviny. Ale u beta-buněk má tato struktura zvláštní důležitost díky své specializované funkci - sekreci inzulínu.

Akumulace v endoplazmatickém retikulu (ER) se nevratně vysokým úrovním neuspořádaných proteinů způsobit hyperaktivací intracelulárních signálních drah, tzv reakci na neuspořádaných proteinů (reakce rozloženém protein, UPR), jehož účelem je umožnit program apoptózy. Vědci zjistili, že protein TXNIP je důležitým uzlem v „terminálu jako odpověď na neuspořádaných proteinů.“ Protein TXNIP rychle indukované IRE1α, bifunkční kináza / endoribonuclease (RNáza) endoplazmatické retikulum. Hyperaktivní IRE1α protein zvyšuje stabilitu mRNA TXNIP snížením úrovně destabilizující TXNIP microRNA miR-17. Na druhé straně, zvýšená hladina proteinu TXNIP aktivuje inflamasomu NLRP3, což způsobuje štěpení prokaspázu-1 a sekrece interleukinu 1B (IL-1) myši Akita odstranění txnip gen snižuje smrti pankreatických p-buněk v průběhu stresu ER a potlačuje diabetes v důsledku nesprávné zavádění proinzulin . A konečně, malomolekulární inhibitory RNázy IRE1α inhibují syntézu TXNIP, blokují sekreci IL-1B. To znamená, že dráha IRE1α-TXNIP terminál použitý v reakci na neuspořádaných proteinů stimulovat aseptické zánět a programované buněčné smrti a může být cílem pro vývoj účinných léčiv pro léčení degenerativních onemocnění buněk.

Pokud přijmete beta-buňku pro miniaturní továrnu, ER se může nazývat přepravní sklad - místo, kde je finální produkt krásně zabalen, dodává se s adresními štítky a odesílá se do cíle.

Endoplazmatický retikulum zdravých buněk je podobný dobře organizovanému skladu: zboží je rychle zpracováno, baleno a odesíláno. A ER ve stavu stresu připomíná ruiny s volným nebaleným nákladem všude. Čím déle to trvá, tím víc padne do rozpadu a tělo tento problém vyřeší radikálně: spaluje továrnu téměř k zemi a uzavře sklad.

Ve vědeckém pojetí buňka iniciuje to, co je v ER známo jako "reakce na rozvinuté proteiny". Tento proces aktivuje zánět zprostředkovaný proteinem interleukinu-1 (IL-1) a nakonec zahrnuje programovou buněčnou smrt programovanou apoptózou.

V celosvětovém měřítku taková ztráta není tak strašná: mít přibližně miliardu beta buněk v pankreatu, většina lidí si může dovolit luxus ztrácet malou část. Problémem je, že velmi mnoho lidí spálí příliš mnoho "skladů".

"Pankreas nemá takovou rozsáhlou rezervu - pokud tyto buňky začnou umírat, zbývající musí pracovat" pro dva, "vysvětluje doktorka Papa. V určitém okamžiku fraktury je rovnováha rozdělena a vzniká diabetes.

Uznává význam zánětu v rozvoji diabetu, některé farmaceutické firmy jsou již provádí klinické testy nových léků, které cílí na protein interleukin-1.

Ve své práci Dr. Pope a jeho kolegové zdůraznit roli dosavadní podceňovaný hráč klíčem v tomto procesu - TXNIP bílkovin - jako nové cílové léků: TXNIP se podílí na iniciaci destruktivní stres ER reakci na neuspořádaných proteinů, zánětu a buněčné smrti.

Vědci zjistili, že na začátku tohoto procesu indukuje protein IRE1 TXNIP, který přímo vede k syntéze IL-1 a zánětu. Odstranění TXNIP z rovnice chrání buňky před smrtí. Opravdu, když myši bez TXNIP jsou překračovány se zvířaty náchylnými k rozvoji diabetu, potomci jsou úplně imunní vůči této chorobě, protože jejich beta-buňky produkující inzulín jsou schopné přežít.

Podle doktora Papa může inhibice TXNIP u lidí chránit své beta buňky, případně tím, že zpomalí nástup diabetu - myšlenku, kterou je třeba nyní rozvinout a nakonec testovat v klinických studiích.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]