Vědci vyvrátili převládající teorii o vzniku nádorů tlustého střeva

Studie vedená výzkumníky z Weill Cornell Medical College poskytuje nový důkaz, že většina kolorektálních karcinomů začíná úbytkem střevních kmenových buněk dříve, než dojde ke genetickým změnám způsobujícím rakovinu. Zjištění publikovaná 29. Května v journal Developmental Cell zpochybňují stávající teorie o nástupu kolorektálního karcinomu a navrhují nové způsoby, jak diagnostikovat onemocnění dříve, než se objeví.

„Kolorektální karcinom je velmi, velmi heterogenní, což po mnoho let ztěžovalo klasifikaci těchto nádorů pro cílenou terapii,“ řekl hlavní autor studie Dr. Jorge Moscat, profesor onkologie v patologii a patologii Homer T. Hurst III. Místopředseda pro buněčnou a onkopatobiologii na Ústavu patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College. Tato heterogenita, různé charakteristiky nádorových buněk mezi pacienty a také v rámci stejného nádoru, činí léčbu obzvláště náročnou.

Kolorektální tumory mohou vznikat ze dvou typů prekancerózních polypů: konvenční adenomy a vroubkované adenomy. Dříve se předpokládalo, že konvenční adenomy se vyvíjejí z mutací v normálních kmenových buňkách umístěných na dně krypt, jamek podobných strukturách ve střevní sliznici. Vroubkované adenomy jsou na druhé straně spojeny s jiným typem kmenových buněk s fetálními charakteristikami, které se záhadně objevují na špičkách krypt. Vědci popsali tyto údajně odlišné procesy tvorby nádorů jako „zdola nahoru“ a „shora dolů“.

"Chtěli jsme přesně určit, jak tyto dvě cesty začínají a postupují, abychom lépe porozuměli jejich heterogenitě s progresí rakoviny," řekla spoluautorka studie Dr. Maria Diaz-Meco, profesorka onkologie v patologii Homera T. Hurst na katedře patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College a členem Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medical College. To je důležité zejména u zubatých nádorů, které lékaři někdy přehlédnou kvůli jejich původně plochému tvaru a které se později mohou stát agresivními rakovinami.

Spoluprvními autory studie jsou Dr. Hiroto Kinoshita a Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, postdoktorandi z Ústavu patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College.

Odhalování příčin kolorektálního karcinomu

Výzkumníci dříve zjistili, že mnoho kolorektálních nádorů u obou typů lidí má abnormálně nízké hladiny proteinů nazývaných atypická proteinkináza C (aPKC). Nová studie zkoumala, co se stane, když jsou geny aPKC inaktivovány ve zvířecích modelech a kultivovaných střevních organoidech.

"Přistoupili jsme k tomuto projektu s teoriemi zdola nahoru a shora dolů, ale byli jsme překvapeni, když jsme zjistili, že oba typy nádorů vykazují ztrátu střevních kmenových buněk po inaktivaci genů aPKC," řekl Dr. Moscat, který je také členem ze Sandry a Edwarda Meyerových na Weill Cornell Medical College.

Charakteristické apikální kmenové buňky u vroubkovaných adenomů vznikají až poté, co normální kmenové buňky na dně krypt zemřou a uvrhnou strukturu celé krypty do nepořádku. "Takže běžná rakovina se vyvíjí zdola nahoru a vroubkovaná rakovina se také vyvíjí zdola nahoru," řekl Dr. Moscat.

Zjištění naznačují nový jednotný model pro nástup kolorektálního karcinomu, kde poškození střevních krypt způsobuje snížení exprese proteinu aPKC, což vede ke ztrátě normálních kmenových buněk na dně krypt. Bez těchto kmenových buněk se krypty nemohou regenerovat. Aby struktura přežila, může dát vzniknout buď náhradní populaci regeneračních kmenových buněk ve spodní části nebo více fetálním kmenovým buňkám nahoře. Tyto náhradní buňky pak mohou vést k rakovině.

„Pokud dokážeme lépe porozumět tomu, jak je regulována exprese proteinu aPKC, mohli bychom kontrolovat a předcházet rozvoji nádoru a lépe porozumět progresi nádoru,“ řekla Dr. Maria Diaz-Meco.

Tým nyní studuje vzorce exprese aPKC v lidských nádorech v různých fázích s nadějí na vývoj molekulárních testů, které lze použít k včasné detekci nádorů, klasifikaci nádorů u pacientů a vývoji lepších léčebných postupů.