Psychedelika mohou mít terapeutické výhody díky svým účinkům na serotoninové receptory

Výzkumníci z Icahn School of Medicine na Mount Sinai objasnili složité mechanismy, kterými se třída psychedelických léků váže na serotoninové receptory a aktivuje je, aby vyvolala potenciální terapeutické účinky u pacientů s neuropsychiatrickými poruchami, jako je deprese a úzkost.

Ve studii publikované v journal Nature tým uvedl, že určité psychedelické drogy interagují s nedostatečně prostudovaným členem rodiny serotoninových receptorů v mozku, známým jako 5. -HT1A, k vyvolání terapeutických přínosů u zvířecích modelů.

"Psychedelika jako LSD a psilocybin jsou v klinických studiích se slibnými ranými výsledky, i když stále nerozumíme tomu, jak interagují s různými molekulárními cíli v mozku, aby produkovaly své terapeutické účinky," říká první autorka Audrey Warrenová, kandidátka PhD. Na Icahn Graduate School of Biomedical Sciences na Mount Sinai.

"Naše studie poprvé zdůrazňuje, jak serotoninové receptory, jako je 5-HT1A, pravděpodobně modulují subjektivní účinky psychedelických zážitků a také hrají potenciálně klíčovou roli v jejich klinicky pozorovaných terapeutických výsledcích."

LSD a 5-MeO-DMT, psychedelikum nacházející se v sekretech ropuchy řeky Colorado, jsou známé svými halucinogenními účinky prostřednictvím serotoninového 5-HT2A receptoru, ačkoli tyto léky také aktivují 5-HT1A, osvědčený terapeutický cíl. K léčbě deprese a úzkosti.

V úzké spolupráci se spoluautorem Daliborem Samesem, Ph.D., profesorem na katedře chemie na Kolumbijské univerzitě, tým syntetizoval a testoval deriváty 5-MeO-DMT v testech buněčné signalizace a kryoelektronové mikroskopii k identifikaci chemické složky, které s největší pravděpodobností způsobí preferenční aktivaci 5-HT1A oproti 5-HT2A.

Tento přístup vedl k objevu, že sloučenina nazvaná 4-F,5-MeO-PyrT byla nejselektivnější pro 5-HT1A v sérii. Lyonna Parise, Ph.D., instruktorka v laboratoři Scotta Russo, Ph.D., ředitele Centra pro afektivní neurovědu a Icahn Brain and Body Research Center na Mount Sinai, poté testovala tuto hlavní sloučeninu na myším modelu. Deprese a ukázal, že 4-F,5-MeO-PyrT měl antidepresivní účinek, který byl účinně modulován prostřednictvím 5-HT1A.

"Byli jsme schopni vyladit platformu 5-MeO-DMT/serotonin tak, aby produkovala maximální aktivitu na rozhraní 5-HT1A a minimální aktivitu na rozhraní 5-HT2A," vysvětluje vedoucí autor Daniel Wacker, Ph.D.., odborný asistent farmakologických věd a neurověd na Icahn na Mount Sinai.

"Naše zjištění naznačují, že jiné receptory než 5-HT2A nejen modulují behaviorální účinky vyplývající z psychedelik, ale mohou také významně přispívat k jejich terapeutickému potenciálu. Ve skutečnosti jsme byli příjemně překvapeni silou tohoto příspěvku v 5- MeO-DMT, který je v současné době testován v několika klinických studiích pro léčbu deprese, věříme, že náš výzkum povede k lepšímu pochopení komplexní farmakologie psychedelik, která zahrnují mnoho typů receptorů."

Vědci z Mount Sinai pořídili podrobné fotografie serotoninového receptoru a klinicky ověřeného lékového cíle 5-HT1A pomocí kryo-elektronové mikroskopie, aby ukázali, jak působí psychedelika LSD a 5-MeO-DMT, stejně jako 5-HT1A-selektivní derivát 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) vazba. Tým také zjistil, že 4-F,5-MeO-DMT má antidepresivní účinky u myších modelů prostřednictvím 5-HT1A, což potenciálně přispívá k terapeutickým účinkům psychedelik pozorovaným v klinických studiích. Autoři: Farmakologie Ph.D. Audre Warren a docentka farmakologie a neurovědy Danielle Wackerová.

Výzkumníci doufají, že jejich průlomové poznatky brzy povedou k vývoji nových drog na bázi psychedelických látek, které nemají halucinogenní vlastnosti současných drog. Očekávání pohání zjištění, že jejich sloučenina olova, nejselektivnější analog 5-HT1A 5-MeO-DMT, vykazovala antidepresivní účinky bez halucinací souvisejících s 5-HT2A.

Dalším bezprostředním cílem vědců je studovat účinky 5-MeO-DMT na preklinických modelech deprese (vzhledem k omezením výzkumu zahrnujícího psychedelické léky byly studie s deriváty 5-MeO-DMT omezeny na zvířecí modely).

"Prokázali jsme, že psychedelika mají komplexní fyziologické účinky zahrnující mnoho různých typů receptorů," zdůrazňuje první autor Warren, "a nyní jsme připraveni na tomto objevu stavět a vyvinout vylepšená terapeutika pro širokou škálu duševních poruch."

p>