Studium mechanismu kožních vyrážek vyvolaných léky

Přestože léky často pomáhají pacientům zotavit se nebo zlepšit jejich stav, miliony lidí na celém světě trpí každý rok nepředvídatelnými toxickými reakcemi na léky. Poměrně časté jsou zejména lékové vyrážky, které se projevují příznaky jako zarudnutí, puchýře a svědění kůže.

Závažné lékové vyrážky se mohou stát život ohrožujícími a mít dlouhodobé účinky. Proto je pochopení toho, jak a proč dochází k vyrážkám z drog, důležitou oblastí výzkumu v lékařské vědě.

Za tímto účelem předchozí studie identifikovaly specifické varianty v určitých genech jako potenciální původce drogových erupcí. Vědci se domnívají, že geny kódující lidský leukocytární antigen (HLA), protein exprimovaný na povrchu bílých krvinek, který hraje důležitou roli v imunitním systému, se podílejí na lékových vyrážkách. Současné teorie však nedokážou vysvětlit, proč se lékové erupce spojené s HLA obvykle objevují na kůži spíše než ve více orgánech v celém těle.

K vyřešení této mezery ve znalostech provedl výzkumný tým zahrnující členy fakulty Shigeki Aoki, Kousei Ito a Akira Kazaoka z postgraduální školy lékařských a farmaceutických věd Chiba University hloubkovou studii vztahu mezi HLA a drogovými erupcemi. Jejich výsledky byly publikovány v PNAS Nexus.

Vědci nejprve provedli sérii experimentů na myších keratinocytech, které jsou hlavním typem buněk nacházejících se v kůži. Tyto keratinocyty byly upraveny tak, aby exprimovaly specifickou variantu genu HLA nazvanou HLA- B57:01, která se specificky váže na antivirotikum abakavir. Tyto výsledky pak potvrdili u geneticky upravených myší exprimujících HLA-B57:01, které byly vystaveny abakaviru.

Výzkumníci zjistili, že keratinocyty exprimující HLA-B*57:01 a vystavené abakaviru vykazovaly stresové reakce endoplazmatického retikula (ER), jako je okamžité uvolnění vápníku do cytosolu a zvýšená exprese proteinu tepelného šoku 70 (HSP70). Pozorovali také zvýšenou produkci cytokinů a migraci imunitních buněk. Expozice abakaviru způsobila nesprávné skládání HLA v ER, což vedlo ke stresu ER.

Vědci navíc zjistili, že stres ER lze snížit použitím 4-fenylbutyrátu (4-PB). Odstraněním tohoto stresu se jim podařilo potlačit nástup závažných příznaků drogové vyrážky. Tyto nové poznatky by mohly poskytnout základ pro inovativní možnosti léčby drogové vyrážky.

Jak ale tyto nové informace kontrastují s tím, co již bylo o HLA známo?

"HLA molekuly jsou nedílnou součástí našeho imunitního systému, typicky prezentují cizí antigeny bílým krvinkám, které tyto antigeny hodnotí jako vlastní nebo nevlastní. V této zavedené roli hrají HLA obvykle vedlejší roli," vysvětluje Dr. Aoki.

"Naše studie však zdůrazňuje novou funkci molekuly HLA v kožních buňkách. Zjistili jsme, že specifický genotyp HLA v keratinocytech může rozpoznat určitá léčiva jako cizorodá, což způsobuje stresovou reakci endoplazmatického retikula."

Výsledky této studie společně odhalují novou roli HLA proteinů při detekci a reakci na potenciální hrozby v kožních buňkách. Jejich funkce tak mohou daleko přesahovat prostou prezentaci antigenů imunitnímu systému. Navíc, vzhledem k tomu, že variantu HLA jednotlivce lze určit pomocí genetického testování, může tento výzkum pomoci vyvinout preventivní opatření a diagnostické metody proti závažným nežádoucím reakcím na léky.

Podle Dr. Aokiho je to v souladu se současnými směry a trendy v lékařské vědě. „Očekáváme, že za 10 let vstoupíme do éry ‚celého genomu‘, kdy se personalizovaná medicína založená na jednotlivých genomech stane standardní praxí,“ komentuje.

"Na základě výsledků této studie se domníváme, že komplexní pochopení mechanismu, který je základem nežádoucích účinků léků závislých na HLA, umožní bezpečnou zdravotní péči a zároveň umožní pacientům vyhnout se zbytečnému utrpení v důsledku vedlejších účinků."

Budoucí výzkum v této oblasti může celkově minimalizovat výskyt drogové vyrážky a zachránit lidi před potenciálně smrtelnými nežádoucími účinky léků.