Uzavřený systém podávání léků by mohl zlepšit podávání chemoterapie

Když pacienti s rakovinou podstupují chemoterapii, dávky většiny léků se vypočítávají na základě plochy povrchu těla pacienta. Ta se odhaduje pomocí rovnice, která zohledňuje výšku a hmotnost pacienta. Tato rovnice byla formulována v roce 1916 na základě údajů od pouhých devíti pacientů.

Tento zjednodušený přístup k dávkování nezohledňuje další faktory a může vést k tomu, že pacientovi bude podáno příliš mnoho nebo příliš málo léku. V důsledku toho se u některých pacientů může objevit zbytečná toxicita nebo nedostatečná účinnost chemoterapie, kterou dostávají.

Pro zlepšení přesnosti dávkování chemoterapie vyvinuli inženýři z MIT alternativní přístup, který umožňuje personalizaci dávky pro každého pacienta. Jejich systém měří množství léku v těle pacienta a tato data předává do řídicí jednotky, která může odpovídajícím způsobem upravit rychlost infuze.

Vědci tvrdí, že tento přístup by mohl pomoci kompenzovat rozdíly ve farmakokinetice léků způsobené složením těla, genetickou predispozicí, orgánovou toxicitou vyvolanou chemoterapií, interakcemi s jinými léky a potravinami a cirkadiánními variacemi enzymů zodpovědných za rozklad chemoterapeutických léků.

„Věříme, že díky rozpoznání pokroků v chápání metabolizace léků a aplikaci inženýrských nástrojů pro zjednodušení personalizovaného dávkování můžeme pomoci transformovat bezpečnost a účinnost mnoha léků,“ řekl Giovanni Traverso, docent strojního inženýrství na MIT, gastroenterolog v Brigham and Women's Hospital a hlavní autor studie.

Louis DeRidder, postgraduální student na MIT, je hlavním autorem článku publikovaného v časopise Med.

Nepřetržité monitorování

V této studii se vědci zaměřili na lék zvaný 5-fluorouracil, který se používá k léčbě kolorektálního karcinomu a dalších druhů rakoviny. Lék se obvykle podává po dobu 46 hodin a jeho dávkování se stanoví pomocí vzorce založeného na výšce a hmotnosti pacienta, který poskytuje odhad plochy povrchu těla.

Tento přístup však nezohledňuje rozdíly ve složení těla, které mohou ovlivnit distribuci léku v těle, ani genetické variace, které ovlivňují jeho metabolizaci. Tyto rozdíly mohou vést ke škodlivým vedlejším účinkům, pokud je podáno příliš mnoho léku. Pokud není podáno dostatečné množství léku, nemusí nádor zabít podle očekávání.

„Lidé se stejnou plochou povrchu těla mohou mít velmi odlišnou výšku a hmotnost, různou svalovou hmotu nebo různou genetiku, ale pokud výška a hmotnost započítány do této rovnice dávají stejnou plochu povrchu těla, je jejich dávka identická,“ říká DeRidder, doktorand v programu lékařského inženýrství a lékařské fyziky na Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology.

Dalším faktorem, který může kdykoli změnit množství léku v krvi, je cirkadiánní variabilita enzymu zvaného dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD), který štěpí 5-fluorouracil. Exprese DPD, stejně jako mnoho dalších enzymů v těle, je regulována cirkadiánním rytmem. Degradace 5-FU pomocí DPD tedy není konstantní, ale mění se v závislosti na denní době. Tyto cirkadiánní rytmy mohou vést k desetinásobné variabilitě množství 5-FU v krvi pacienta během infuze.

„Použitím plochy povrchu těla k výpočtu dávky chemoterapie víme, že dva lidé mohou mít velmi odlišné toxicity 5-fluorouracilu. Jeden pacient může mít léčebné cykly s minimální toxicitou a poté cyklus s hroznou toxicitou. Něco se změnilo ve způsobu, jakým pacient metabolizoval chemoterapii z jednoho cyklu do druhého. Naše zastaralá metoda dávkování tyto změny nezachycuje a pacienti v důsledku toho trpí,“ říká Douglas Rubinson, klinický onkolog z Dana-Farber Cancer Institute a autor článku.

Jedním ze způsobů, jak se pokusit kompenzovat variabilitu ve farmakokinetice chemoterapie, je strategie zvaná terapeutické monitorování léků, při které pacient na konci jednoho léčebného cyklu odebere vzorek krve. Po analýze tohoto vzorku na koncentraci léku lze v případě potřeby upravit dávkování na začátku dalšího cyklu (obvykle za dva týdny u 5-fluorouracilu).

Ukázalo se, že tento přístup vede k lepším výsledkům pro pacienty, ale nebyl široce používán u chemoterapií, jako je 5-fluorouracil.

Výzkumníci z MIT chtěli vyvinout podobný typ monitorování, ale automatizovaným způsobem, který by umožňoval personalizaci dávkování léků v reálném čase, což by mohlo vést k lepším výsledkům pro pacienty.

V jejich uzavřeném systému lze koncentrace léčiv nepřetržitě monitorovat a tyto informace se používají k automatické úpravě rychlosti infuze chemoterapeutického léku tak, aby se dávka udržela v cílovém rozmezí.

Tento systém s uzavřenou smyčkou umožňuje personalizaci dávkování léků s ohledem na cirkadiánní rytmy hladin enzymů metabolizujících léky, jakož i na jakékoli změny ve farmakokinetice pacienta od poslední léčby, jako je například orgánová toxicita vyvolaná chemoterapií.

Aby bylo dávkování chemoterapie přesnější, vyvinuli inženýři z MIT způsob, jak kontinuálně měřit množství léku v těle pacienta během několikahodinové infuze. To pomůže kompenzovat rozdíly způsobené složením těla, genetikou, toxicitou léků a cirkadiánními oscilacemi. Zdroj: S laskavým svolením výzkumníků.

Nový systém vyvinutý výzkumníky, známý jako CLAUDIA (Closed-Loop AUTOmated Drug Infusion regulAtor), využívá pro každý krok komerčně dostupné vybavení. Vzorky krve se odebírají každých pět minut a rychle se připraví k analýze. Měří se koncentrace 5-fluorouracilu v krvi a porovnává se s cílovým rozmezím.

Rozdíl mezi cílovou a naměřenou koncentrací je zadán do řídicího algoritmu, který poté upravuje rychlost infuze podle potřeby tak, aby dávka zůstala v rozmezí koncentrací, při kterých je léčivo účinné a netoxické.

„Vyvinuli jsme systém, ve kterém můžeme kontinuálně měřit koncentraci léku a podle toho upravovat rychlost infuze, abychom udrželi koncentraci léku v terapeutickém okně,“ říká DeRidder.

Rychlé nastavení

V testech na zvířatech vědci zjistili, že pomocí přípravku CLAUDIA dokázali udržet množství léku cirkulujícího v těle v cílovém rozmezí přibližně 45 procent času.

Hladiny léčiva u zvířat, kterým byla podávána chemoterapie bez přípravku CLAUDIA, zůstaly v cílovém rozmezí v průměru pouze ve 13 procentech případů. Vědci v této studii netestovali účinnost hladin léčiva, ale předpokládá se, že udržování koncentrací v cílovém rozmezí vede k lepším výsledkům a menší toxicitě.

Přípravek CLAUDIA byl také schopen udržet dávku 5-fluorouracilu v cílovém rozmezí, a to i při podávání léku, který inhibuje enzym DPD. U zvířat, kterým byl tento inhibitor podáván bez průběžného sledování a úpravy dávky, se hladiny 5-fluorouracilu zvýšily až osminásobně.

Pro tuto demonstraci vědci provedli každý krok procesu ručně s použitím běžného vybavení, ale nyní plánují každý krok automatizovat, aby bylo možné monitorování a úpravu dávky provádět bez lidského zásahu.

K měření koncentrací léčiv vědci použili vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s hmotnostní spektrometrií (HPLC-MS), což je technika, kterou lze přizpůsobit k detekci téměř jakéhokoli typu léčiva.

„Vidíme budoucnost, v níž budeme moci použít CLAUDIA pro jakýkoli lék, který má vhodné farmakokinetické vlastnosti a je detekovatelný pomocí HPLC-MS, což umožní personalizované dávkování mnoha různých léků,“ říká DeRidder.