Studie odhalila propojené biologické dráhy způsobující zánět kůže u lupénky

Nová studie identifikovala biologickou dráhu – soubor propojených reakcí v těle – která vede k zánětu pozorovanému u kožního onemocnění zvaného lupénka. Autoři studie tvrdí, že zjištění by mohla vést k lepší léčbě všech zánětlivých kožních onemocnění, včetně atopické a alergické dermatitidy, a také typu vředu zvaného hidradenitis suppurativa.

Zánět je přirozenou reakcí těla na podráždění a infekci, ale pokud se neléčí, může vést k zarudlým, šupinatým a svědivým lézím charakteristickým pro tato kožní onemocnění.

Vedoucí výzkumníci z NYU Langone Health zjistili, že dráha interleukinu-17 (IL-17), jejíž aktivitu blokují stávající protizánětlivé léky, aktivuje u psoriázy protein zvaný hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa (HIF-1-alfa). Vědci tvrdí, že je již dlouho známo, že IL-17 je aktivní v zánětu, ale role HIF-1-alfa byla dosud nejasná.

Tým také zjistil, že HIF-1alfa umožňuje zánětlivým kožním buňkám aktivněji štěpit cukr na energii, čímž je udržuje v metabolismu a produkuje vedlejší produkt zvaný laktát. Když zánětlivé T buňky konzumují laktát, spouští se produkce IL-17, což zvyšuje zánět.

Výsledky ukázaly, že ve vzorcích kůže od lidí s psoriázou byly míry genové aktivity kolem IL-17 a HIF-1alfa podobné, což naznačuje, že tyto dva faktory spolu souvisejí. Experimenty na myších, u kterých byla indukována psoriáza, ukázaly, že následná léčba experimentálním lékem BAY-87-2243, který blokuje účinek HIF-1alfa, vyřešila zánětlivé kožní léze.

Vzorky kůže od 10 pacientů úspěšně léčených protizánětlivým lékem etanercept navíc vykazovaly sníženou aktivitu IL-17 i HIF-1alfa, což naznačuje, že blokování IL-17 blokuje také HIF-1alfa.

„Naše zjištění naznačují, že aktivace HIF-1alfa je klíčovým faktorem metabolické dysfunkce pozorované u psoriázy a že její působení je spouštěno IL-17, další klíčovou zánětlivou signální molekulou,“ uvedla hlavní autorka studie Shruti Naik, PhD, docentka na Lékařské fakultě Grossmanovy univerzity v New Yorku, katedře patologie a medicíny a na dermatologickém oddělení Ronalda O. Perelmana.

Další experimenty byly provedeny na vzorcích kůže od pěti pacientů s psoriázou, jejichž zdravá a zanícená kůže byla ošetřena samostatně buď přípravkem BAY-87-2243, nebo existující lokální kombinací léků (kalcipotrienu a betamethason-dipropionátu).

Výzkumníci poté porovnali rozdíly v aktivitě zánětlivých genů jako měřítko dopadu a zjistili, že inhibitor HIF-1alfa měl větší účinek než stávající lokální léčba. Konkrétně vzorky kůže, které reagovaly na terapii HIF-1alfa, měly 2 698 genů s odlišnou expresí, zatímco vzorky léčené standardní terapií měly 147 genů s odlišnou expresí.

Genetická analýza vzorků kůže od dalších 24 pacientů s psoriázou léčených lékem blokujícím IL-17A, sekukinumabem, ukázala pouze pokles, nikoliv zvýšení aktivity genů souvisejících s HIF-1alfa ve srovnání s aktivitou genů HIF-1alfa u devíti zdravých pacientů bez psoriázy. Vědci se domnívají, že to naznačuje, že blokování účinku HIF-1alfa závisí na blokování IL-17.

Další experimenty na myších ukázaly, že blokování absorpce cukru (glukózy) v kůži zpomalilo rozvoj psoriatického onemocnění omezením metabolismu glukózy neboli glykolýzy. Počet zánětlivých T buněk a hladiny IL-17 byly sníženy. Hladiny laktátu, hlavního vedlejšího produktu glykolýzy, byly také zjištěny v kulturách kožních buněk s psoriázou po expozici léku 2-DG inhibujícímu glykolýzu.

Přímé cílení na produkci laktátu u psoriatických myší pomocí krému na pokožku obsahujícího laktátdehydrogenázu, která štěpí laktát, také zpomalilo progresi onemocnění v kůži, se snížením zánětlivých gama delta T buněk a sníženou aktivitou IL-17. Bylo prokázáno, že gama delta T buňky přijímají laktát a používají ho k produkci IL-17.

„Naše zjištění naznačují, že blokování účinku HIF-1alfa nebo jeho glykolytické metabolické podpory může být účinnou terapií pro potlačení zánětu,“ dodal Naik, který je také zástupcem ředitele Centra pro autoimunitu Judith a Stuarta Coltonových na NYU Langone.

„Důkazy o sníženém účinku HIF-1alfa nebo jeho potlačení by mohly také sloužit jako biomarker nebo molekulární podpis, že jiné protizánětlivé terapie fungují,“ řekl Dr. Jose W. Sher, spoluautor studie a docent medicíny na Grossman School of Medicine NYU.

Sher, který je také ředitelem Centra pro psoriatickou artritidu a Centra pro autoimunitu Judith a Stuarta Coltonových na NYU Langone, říká, že tým plánuje vyvinout experimentální léky, které mohou blokovat působení HIF-1alfa a laktátu v kůži, „aby se ukončil začarovaný kruh zánětu vyvolaného IL-17 u kožních onemocnění. Naše studie významně rozšiřuje možnosti terapeutických možností.“

Naiková zdůrazňuje, že ačkoli mnoho dostupných terapií lupénky, včetně steroidů a imunosupresivních léků, snižuje zánět a příznaky, nemoc nevyléčí. Uvedla, že je zapotřebí dalších experimentů, které by objasnily, který experimentální lék nejlépe inhibuje HIF-1alfa, než budou moci být zahájeny klinické studie. Naiková a spoluautoři studie Ipsita Subudhi a Piotr Konieczny podali patentovou přihlášku (číslo americké přihlášky 63/540 794) na terapii zánětlivých kožních onemocnění založenou na jejich práci o inhibici HIF-1alfa.

Odhaduje se, že psoriatickou chorobou trpí více než 8 milionů Američanů a 125 milionů lidí na celém světě. Toto onemocnění postihuje muže i ženy stejnou měrou.

Výsledky jsou publikovány v časopise Immunity.