„Krevní věk“ vs. rakovina tlustého střeva: Epigenetické hodiny předpovídají riziko u žen po menopauze

Výzkumníci prokázali, že epigenetický věk – věk vypočítaný z metylace DNA v bílých krvinkách – je spojen s budoucím rizikem kolorektálního karcinomu (CRC). U žen po menopauze „starší“ krev a zrychlené stárnutí podle epigenetických hodin predikovaly vyšší pravděpodobnost vzniku CRC po letech pozorování. Zdravá strava zároveň zvýšené riziko vyhlazovala a snášenlivost časného odstranění obou vaječníků (premenopauzální ooforektomie) na pozadí zrychleného epigenetického stárnutí byla naopak doprovázena znatelným zvýšením rizika. Autoři se domnívají, že prediagnostické (před detekcí rakoviny) markery biologického stárnutí mohou pomoci přesněji vybrat ženy pro screening.

Pozadí studie

Kolorektální karcinom je typicky nádor spojený s věkem: přibližně 90 % nových případů se objevuje po 50. roce věku. „Pasové“ roky jsou však špatným vysvětlením, proč se u vrstevníků onemocnění rozvíjí tak odlišně: skutečný, biologický věk odráží nahromaděné vlivy prostředí a návyků (obezita, aktivita, výživa), které přeprogramovávají epigenom – především vzorec metylace DNA. Proto je zajímavé epigenetické hodiny (věk DNAm): jsou v souladu s chronologickým věkem v mnoha tkáních a zachycují vliv životního stylu na molekulární funkce v průběhu času.

Zároveň se signály DNAm v nádorové tkáni chovají paradoxně: v důsledku „omlazení“ klonu (rozšíření zásoby kmenových/progenitorových buněk) hodiny v samotném nádoru často ukazují „nejmladší“ věk, což z nich činí slabé prediktory rizika. Logičtější je hledat prognostický marker před diagnózou a v krvi: leukocyty jsou přístupnou tkání, kde epigenetické hodiny mohou zaznamenávat systémové mechanismy karcinogeneze prostřednictvím imunitních a metabolických okruhů krve a kumulativních účinků životního stylu.

Abychom snížili šum způsobený rasovými rozdíly ve stárnutí epigenomu a heterogenitou vzorku, zaměřili jsme se na bílé postmenopauzální ženy z prospektivní kohorty WHI a validačního vzorku EPIC-Italy a měřili prediagnostické stáří DNAm pomocí tří zavedených časových intervalů (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Tento design nám umožňuje posoudit, zda zrychlené epigenetické stárnutí predikuje budoucí riziko kolorektálního karcinomu a zda se tato souvislost mění v závislosti na modifikovatelných faktorech, jako je kvalita stravy, aktivita, antropometrie a reprodukční intervence, jako je premenopauzální bilaterální ooforektomie.

Motivace je praktická: pokud „věk krve“ skutečně zachycuje náchylnost k kolorektálnímu karcinomu a jeho souvislost je zmírněna zdravou stravou, lze takový marker začlenit do personalizovaných screeningových trajektorií – koho dříve volat na kolonoskopii a častěji sledovat. Zároveň porovnání krevních testů s tkáňovými soupravami (TCGA, GEO) objasňuje, proč se predikce z nádorové tkáně ukazuje jako „mladší“ a hůře predikuje riziko, zatímco prediagnostická krev je pro prevenci informativnější.

Jak to bylo provedeno?

Práce je založena na datech ze studie WHI, rozsáhlé prospektivní kohorty postmenopauzálních žen ve Spojených státech. Databáze zahrnovala 955 bělošských účastnic bez rakoviny na začátku studie; během průměrně 17 let sledování se u 29 z nich rozvinul primární kolorektální karcinom (KOC). Epigenetický věk byl odhadnut pomocí tří uznávaných „hodin“ – Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) – v DNA periferních krevních leukocytů odebraných dlouho před diagnózou. Výsledky byly potvrzeny v nezávislé kohortě EPIC-Italy (79 případů KRC a 340 kontrol) a porovnány s tkáňovými daty ze studií TCGA a GEO, kde byla analyzována methylace v nádoru a přilehlé normální tkáni. Modely zohledňovaly známé rizikové faktory (BMI, obvod těla, výživa, alkohol, kouření, aktivita) a složení leukocytů pro účely „hodin“.

Hlavní je v číslech

Autoři přímo testovali: pokud je epigenetický věk starší než věk pasu (akcelerace), co se stane s rizikem kolorektálního karcinomu v následujících letech?

• Každý „+1 rok“ epigenetického věku znamenal přibližně +10% nárůst rizika budoucího kolorektálního karcinomu. Při analýze po „desetiletích“ byl efekt ještě dramatičtější: +10 let věku DNAm odpovídalo přibližně 4násobnému nárůstu rizika.
• Když bylo zrychlené/zpomalené stárnutí vyjádřeno v kategoriích (ACC – zrychlené vs. DCC – zpomalené), měly ženy se zrychleným stárnutím kratší dobu do vzniku rakoviny a riziko přibližně 5–10krát vyšší než ženy se zpomaleným stárnutím.
• Modifikovatelné faktory nejsou jen „pozadí“: u žen se zdravou stravou nebylo zjištěno zvýšené riziko „zrychleného stárnutí“ ve srovnání s „pomalým stárnutím“. Časná bilaterální ooforektomie v kombinaci se zrychleným stárnutím byla spojena s významně vyšším rizikem kolorektálního karcinomu.

Proč je to důležité?

Kolární karcinom (CRC) je nádor spojený s věkem, ale věk odpovídající věkové hranici je špatným vysvětlením, proč mají dva vrstevníci různá rizika. Epigenetické „hodiny“ zaznamenávají biologické stopy prostředí a návyků – od nadváhy až po aktivitu – a proto se mohou stát biomarkerem před screeningem, zejména pokud jsou kombinovány s dotazníkem o životním stylu. Důležité je také to, že tkáňové hodiny v samotném nádoru paradoxně udávají „mladší“ věk v důsledku „omlazení“ rakovinných buněk (expanze kmenových/progenitorových buněk), takže se pro prognózu jeví vhodnější krev z doby před diagnózou.

Detaily, které stojí za bližší pohled

V části o asociacích „hodin“ s habituálními rizikovými faktory autoři zjistili očekávané trendy: čím vyšší je BMI a poměr pasu k bokům, tím „starší“ jsou hodiny a fyzická aktivita byla spojena s menším zrychlením (přibližně mínus „jeden rok“ podle AgeAccelDiff). Některé behaviorální signály byly nejednoznačné a závisely na tom, zda jsme se zaměřili na celý vzorek, nebo pouze na ženy, u kterých se následně rozvinul kolorektální karcinom (např. u alkoholu a kouření). To zdůrazňuje, že „hodiny“ jsou kumulativním otiskem mnoha vlivů, a nikoli linií jediného zvyku.

Co by to mohlo znamenat v praxi

Myšlenka je jednoduchá: posoudit „věk krve“ roky před možným onemocněním a posílit prevenci právě tam, kde je zrychlení stárnutí nejvýraznější.

• Pro koho je to obzvláště důležité: ženy ve věku 50+ s rizikovými faktory pro kolorektální karcinom (obezita, nízká aktivita, vysoký WHR) a také ženy po premenopauzální bilaterální ooforektomii.
• Jak jednat moudře: zvýšit screening a intervence v oblasti životního stylu ve skupině se zrychleným epigenetickým stárnutím se zaměřením na kvalitní stravu – ve studii právě to neutralizovalo dodatečné riziko.
• Kde jsou limity metody: dnes je to vědecký nástroj, nikoli rutinní analýza; standardy, prahové hodnoty a posouzení klinického přínosu jsou zapotřebí nad rámec obvyklých prediktorů (rodinná anamnéza, polypy, test na skryté krvácení ve stolici, kolonoskopie).

Silné stránky a omezení

Jedná se o prospektivní design s prediagnostickým krevním testem a validací v nezávislé kohortě; autoři navíc porovnali krevní a tkáňové údaje. Počet případů v hlavním vzorku je však malý (n=29) a celou hlavní kohortu tvořily ženy bílé pleti po menopauze, což omezuje přenositelnost. Závěry podskupin na základě kombinací životního stylu mohou být nestabilní kvůli malému počtu případů; validační soubory měly málo kovariátů a metylační platformy se lišily (450 000 vs. EPIC) – ačkoli autoři ověřili, že to nenarušilo odhad „hodin“. A konečně, epigenetické hodiny zatím nejsou kauzálním faktorem, ale markerem rizika.

Co bude dál?

Tým navrhuje vytvořit „epigenetické hodiny tlustého střeva“, které by zohledňovaly mikrobiom a stravu, a otestovat, zda intervence v životním stylu snižují epigenetickou akceleraci a skutečné riziko kolorektálního karcinomu. Pokud by se daly algoritmy a prahové hodnoty standardizovat, mohl by se „krevní věk“ začlenit do personalizovaných screeningových trajektorií: kdo by měl podstoupit kolonoskopii dříve, kdo by měl být sledován častěji a kdo potřebuje základní testy.

Krátká připomínka z článku

• Co jsou AgeAccelDiff a IEAA?
  AgeAccelDiff vyjadřuje „o kolik je časový posun oproti věku uvedenému v pase“; IEAA je „vnitřní“ zrychlení stárnutí (zbytek „časového posunu“ po zohlednění složení krvinek). Oba ukazatele byly použity jako kontinuální a binární metriky.
• Jaké „hodiny“ byly započítány?
  Klasické Horvathovy, Hannumovy a Levinovy metody (PhenoAge) – ty jsou v dobré shodě s věkem odpovídajícím pasu v různých tkáních a jsou citlivé na souhrn genetických a behaviorálních vlivů.
• O kolik se riziko zvýšilo?
  ~+10 % za každý „další“ epigenetický rok, ~×4 za každých „+10 let“; ACC (zrychlení) vs. DCC (zpomalení) - přibližně ×5-10. Toto jsou odhady v rámci studovaných vzorků; pro praxi je třeba je potvrdit ve větších studiích.

Zdroj: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetický věk a fenotypy zrychleného stárnutí: nádorový biomarker pro predikci kolorektálního karcinomu. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276