„Jeden recept na růst různých druhů rakoviny“: jak vědci našli společné „uzly“ – od MYC po sestavení ribozomů

Studie publikovaná v časopise Science Advances ukázala s využitím obrovského souboru dat, že řada onkogenních drah, od WNT/β-kateninu a GLI až po RAS/RTK/PI3K, sbíhá ve stejných „uzlech“ kontroly buněčného růstu. Autoři sestavili multiomickou skládačku (ChIP-seq, transkriptomika jednotlivých buněk, fosfoproteomika, chemická proteomika, metabolomika, funkční testy) a dosáhli dvou hlavních cílových bloků: transkripčního programu MYC a biogeneze/translace ribozomů. Dále identifikovali specifické proteiny, „vidlice distribuce signálu“ – NOLC1 a TCOF1 – jejichž práce a fosforylace jsou klíčové pro proliferaci nádorových buněk.

Pozadí studie

Nádory jsou ve svém „horním“ rozkladu neuvěřitelně heterogenní – některé jsou urychlovány RAS/RTK/PI3K, jiné jsou drženy WNT/β-kateninem, hormonálními receptory nebo transkripčními faktory linie. Všechny však mají společný fenotyp: buňky začínají růst a dělit se bez brzd. Proto onkologové již dlouho zrávají myšlenku hledat konvergentní „dolní“ uzly, kde se sbíhají různé onkogenní dráhy – takové cíle mají potenciálně širší použitelnost a jsou odolnější vůči odporu než bodový úder pouze na „horní“ hnací sílu. Stále více dat naznačuje, že se takové uzly často stávají kontrolou biogeneze a translace ribozomů, tedy samotnou „továrnou na proteiny“, která živí růst, a signálními kaskádami s ní spojenými.

V tomto obrázku zaujímá zvláštní místo MYC, jeden z hlavních regulátorů transkripce ribozomálních genů a složek translačního aparátu. MYC urychluje transkripci rRNA, sestavování ribozomů a přepíná buněčný metabolismus do „růstového režimu“, zatímco onkogenní kinázové kaskády (mTORC1 atd.) dolaďují stejné procesy posttranslačně. Toto duo – „MYC + kinázy“ – poskytuje koordinovanou podporu ribozomální továrny a syntézy proteinů, což je pozorováno u široké škály nádorů a je stále častěji považováno za terapeutickou zranitelnost.

Klíčovými „šrouby“ této továrny jsou nukleolární proteiny NOLC1 a TCOF1 (sirup). Slouží jako místa sestavení a adaptéry pro polymerázu I a modifikující komplexy, koordinují syntézu rRNA a zrání ribozomálních částic. Jejich hladiny a fosforylace se mění pod onkogenními podněty; mutace TCOF1 jsou známé z ribozomopatie (Treacher Collinsův syndrom) a exprese TCOF1 a NOLC1 je zvýšena v mnoha nádorech – od trojitě negativního karcinomu prsu až po nádory hlavy a krku. Proto jsou tyto proteiny stále častěji považovány za proliferační markery i intervenční body.

Nová studie publikovaná v časopise Science Advances se s touto hypotézou „společných uzlů“ potýká přímo: autoři sestavili multiomickou skládačku – od ChIP-seq a transkriptomiky jednotlivých buněk až po fosfo- a chemoproteomiku – a ukázali, že na MYC a ribozomálním okruhu se sbíhá řada onkogenních programů, přičemž rané události procházejí posttranslačními přepínači a nukleolárními regulátory NOLC1/TCOF1. Tento posun zaměření – od „upstream“ hnací síly k finálním uzlům růstu – stanoví praktický program: testování kombinací, které postihují jak hnací sílu, tak ribozomální osu (Pol I/iniciace translace/nukleolární faktory), aby se v širším smyslu pokryly i nádorové bypassy.

Proč je to důležité?

V genomických katalozích existují stovky „rakovinných genů“ a každý typ nádoru miluje „své vlastní“ mutace. Fenotyp je však u všech překvapivě podobný: neomezený růst a dlouhověkost buněk. Práce nabízí věrohodnou odpověď na tento paradox: různé hnací síly sešlápávají stejné pedály biosyntézy, čímž zvyšují výkon továrny na ribozomy a spuštění translace a také kooperativně roztáčejí MYC. To znamená, že místo honění desítek „horních“ hnací síly se můžete zaměřit na společné downstream uzly, které jsou potenciálně relevantní pro mnoho nádorů najednou.

Jak bylo toto testováno?

Tým porovnal přímé cíle onkogenních transkripčních faktorů (ER, AR/ERG, TCF4/β-katenin, GLI/PAX3, FLI1 atd.) s daty o expresi a asociacemi GWAS. Souběžně:

• ošetřili buňky inhibitory cytostatické kinázy a použili scRNA-seq k filtrování změn, ke kterým dochází před zastavením buněčného cyklu;
• provedli fosfoproteomiku v časných časových bodech (≤2 h) pro zachycení rychlých posttranslačních událostí;
• K dokumentaci přeskupení komplexů byl použit test PISA (test rozpustnosti proteinů);
• potvrdili funkčnost klíčových míst a promotorů pomocí kompetitivní genomické editace (CGE). Výsledek byl všude stejný: společným je program MYC + ribozomy/translace a fosforylace řady regulátorů předbíhá transkripční vlny.

Hlavní zjištění v jednom seznamu

• MYC je společným transkripčním „uzlem“. Různé onkogenní transkripční faktory se sbíhají a aktivují MYC a CDK4/6; to je patrné jak ze signálů ChIP-seq, tak ze signálů GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Rané signály procházejí ribozomy. Již po 2 hodinách se mění fosforylace biogeneze ribozomů a sestřihových proteinů; transkripční efekty v „citlivých“ buňkách se projevují později.
• NOLC1 a TCOF1 jsou markery a regulátory proliferace. Jejich hladiny a fosforylace „značí“ proliferující zóny v reálných nádorech (dlaždicovobuněčný karcinom jazyka) a mutace regulačních míst v těchto proteinech a v jejich vazebných místech pro MYC narušují buněčnou zdatnost.
• Spolupráce onkogenů má biochemické vysvětlení: optimální aktivace růstu vyžaduje jak zvýšenou expresi (prostřednictvím MYC), tak přesné posttranslační ladění (prostřednictvím kinázových kaskád) - na stejných ribozomálních uzlech.

Co je nového o „uzlech“ NOLC1/TCOF1

Tyto nukleolární proteiny jsou tradičně známé pro svou účast v syntéze rRNA a sestavování ribozomů. Zde je ukázáno, že nejsou jen markery aktivity továren, ale také body konvergence signálů:

• jejich transkripce patří mezi cíle MYC první linie;
• jejich fosforylace se rychle a koordinovaně mění, když jsou onkogenní kinázy blokovány;
• mutace ve fosforylačních místech narušují proliferační výhodu v CGE testech;
• V nádorové tkáni to jsou právě ony, které „vymezují“ proliferující kompartment. Díky tomu jsou NOLC1/TCOF1 kandidáty na univerzální biomarkery růstové aktivity a potenciální terapeutické cíle.

Ribozomy, metabolismus a růst: Běžný scénář

Kromě ribozomální větve autoři objevili časné fosfosignály v metabolických enzymech (například v hexokináze HK2, kde byla bodová editace potvrdila kritickou roli Y461 pro růst). Myšlenka spočívá v tom, že růst je synchronní akcelerací jak „hardwaru“ ribozomů, tak i zásobování metabolismem palivem a koordinace probíhá prostřednictvím vazby „MYC + kináza“.

Proč to klinika a lékárna potřebují?

Pokud jsou různé onkogeny přitahovány do stejných následných procesů, otevírá se tím tři praktické směry:

• Kombinované strategie: cílí na „upstream“ driver (EGFR/MEK/PI3K) a na ribozomální/translační spojení, kde se dráhy sbíhají (např. prostřednictvím regulace iniciace translace, Pol I/biogeneze ribozomů, spojení NOLC1/TCOF1).
• Proliferační biomarkery: NOLC1/TCOF1 jako indikátory aktivní nádorové „továrny“ v histologických a proteomických panelech.
• Vysvětlení rezistence: i když je jeden driver inhibován, buňky se mohou „přepnout“ na paralelní kinázovou větev, ale výchozí bod zůstává stejný – ribozomy/translace → cíl pro „další“ zásah.

Kde jsou hranice a co bude dál?

Jedná se o rozsáhlou, ale preklinickou studii s validací lidské tkáně u jednoho reprezentativního typu rakoviny. Další kroky jsou zřejmé: (1) validovat uzliny v dalších primárních nádorech a PDX modelech, (2) otestovat, které lékové intervence (Pol I, uzly eIF, regulátory rRNA) synergicky působí s cílenou terapií, (3) rozšířit NOLC1/TCOF1 do klinických panelů a sledovat souvislost s odpovědí na léčbu a přežitím.

Stručně řečeno - tři teze k zapamatování

• Různé onkogeny - společné „downstream“ cíle: program MYC, sestavení a translace ribozomů.
• NOLC1/TCOF1 jsou klíčové uzly proliferace: transkripčně i fosforylačně a v nádorové tkáni.
• Onkogenní spolupráce je vysvětlitelná: exprese (MYC) + fosforylace (kinázy) na stejném ribozomálním okruhu.

Zdroj: Kauko O. a kol. Různé onkogeny využívají společné mechanismy k řízení růstu hlavních forem lidské rakoviny. Science Advances, 20. srpna 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798