Identifikace klíčových biomarkerů pro včasnou diagnostiku rakoviny slinivky břišní

V nedávné studii publikované v časopise Cell Genomics provedl tým výzkumníků z Číny studii případů a kontrol, jejímž cílem bylo analyzovat rozsáhlý soubor sérových proteinů za účelem identifikace proteinových biomarkerů pro rakovinu slinivky břišní v rané fázi. K posouzení potenciálních kauzálních vlivů těchto proteinů na rozvoj rakoviny slinivky břišní použili Mendelův randomizační přístup.

Rakovina slinivky břišní je třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu a při pozdní diagnóze je pětiletá míra přežití pouze 10 %. Včasné odhalení rakoviny však může zvýšit míru přežití na 24 %–37 %. Vzhledem k tomu, že rakovina slinivky břišní postupuje pomalu, s průměrnou dobou mezi počátečním a invazivním stádiem 11,7 let, je dostatek času na včasnou detekci.

Tradiční biomarkery rakoviny, jako je karcinoembryonální antigen a sacharidové antigeny 19-9, 125 a 242, vykazovaly odlišnou specificitu pro rakovinu slinivky břišní. Zánětlivé proteiny, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF), C-reaktivní protein (CRP) a interleukin-6 (IL-6), také neprokázaly žádnou významnou souvislost s incidencí rakoviny slinivky břišní.

Krevní test, který zahrnuje všechny cirkulující proteiny vylučované normálními i poškozenými buňkami a tkáněmi, je slibnou metodou pro detekci rakoviny, protože abnormality v cirkulujících proteinech často naznačují vývoj nádorů v těle.

V této studii vědci analyzovali prospektivní kohortu s cílem identifikovat a vyhodnotit biomarkery sérových proteinů, které by mohly být použity k detekci rakoviny slinivky břišní. Mezi účastníky patřilo 44 párů starších dospělých s rakovinou slinivky břišní a jejich zdravé kontrolní osoby, které byly porovnány podle věku, pohlaví, data odběru krve a hospitalizace. Průměrný věk účastníků byl 68,48 let a 45 % tvořili muži. Data následného sledování trvala přibližně 5,7 let.

Cirkulující proteiny byly měřeny ze vzorků séra nalačno pomocí proximity extension assay. Bylo měřeno a kvantifikováno přibližně 1500 proteinů pomocí normalizované hodnoty proteinové exprese (NPX). Různé základní charakteristiky, jako je kouření, úroveň konzumace alkoholu, úroveň vzdělání, glykemické indexy a index tělesné hmotnosti, byly porovnány mezi případy rakoviny slinivky břišní a jejich zdravými kontrolami za účelem identifikace kategorických proměnných.

Hodnoty exprese proteinů byly standardizovány a pro každý protein byly vypočítány poměry šancí. Dále byla k posouzení profilu genové exprese každého proteinu v 54 tkáních použita data o ribonukleové kyselině (RNA) z projektu GTEx. Po stratifikaci dat podle pohlaví a úpravě na diabetes 2. typu byly provedeny také analýzy citlivosti.

K analýze replikace klíčových proteinových biomarkerů byla použita data z projektu UK Biobank Pharma Proteomics Project. Dále byl k posouzení potenciálních kauzálních vlivů identifikovaných proteinů na rozvoj rakoviny slinivky břišní použit Mendelův randomizační přístup.

Studie identifikovala čtyři proteiny spojené s rakovinou slinivky břišní: fosfolipázu A2 skupiny IB (PLA2G1B), faktor nekrózy nádorů (TNF) a členy rodiny regenerujících proteinů (REG) 1A a 1B. Z nich byly REG1A a REG1B validovány s využitím dat z britské biobanky. Kromě toho Mendelova randomizační analýza s využitím celogenomových asociačních studií a kvantitativních dat o lokusech znaků ukázala kauzální vlivy REG1A a REG1B na rozvoj rakoviny slinivky břišní.

Analýza kolokalizace proteinů REG1 odhalila mírné důkazy o tom, že rakovina slinivky břišní a proteiny REG1 sdílejí společnou kauzální variantu. Mendelova randomizační analýza navíc nenalezla žádné důkazy o jiných kauzálních variantách ovlivňujících souvislost mezi proteiny REG1 a rakovinou slinivky břišní.

Proteiny REG1 byly také nalezeny ve zvýšených hladinách u rakoviny plic a jícnu. Tyto proteiny jsou syntetizovány v β-buňkách Langerhansových ostrůvků ve slinivce břišní a podílejí se na rozvoji diabetu a regeneraci buněk ostrůvků.

Vědci vyslovili hypotézu, že nádory nebo léze ve slinivce břišní stimulují proliferaci β-buněk, což vede k abnormální sekreci proteinů REG1. Kromě toho se lektinová doména typu C přítomná na proteinech REG1 může vázat na sacharidy na povrchu nádorových buněk a podporovat maligní růst.

V této studii vědci zkoumali cirkulující proteiny, aby identifikovali potenciální biomarkery rakoviny slinivky břišní. Identifikovali dva proteiny, REG1A a REG1B, které mají kauzální vliv na rozvoj rakoviny slinivky břišní a jejichž hladiny jsou také zvýšené u rakoviny plic a jícnu. Tato zjištění zdůrazňují potenciál proteinů REG1A a REG1B pro využití v včasné detekci a rozsáhlém screeningu rakoviny slinivky břišní.