Gen APOE4 souvisí s časným nástupem Alzheimerovy choroby

V nedávné studii publikované v časopise Nature Medicine vědci zkoumali vliv homozygotnosti APOE4 (zkratka pro apolipoprotein E4) na Alzheimerovu chorobu (AD) pomocí patologické, klinické a biomarkerové analýzy. Zjistili, že homozygoti APOE4 vykazují patologii AD a zvýšené hladiny biomarkerů AD od 55 let věku, což představuje odlišnou variantu AD a nový cíl pro terapii.

Alzheimerova choroba (AD) je spojena se vzácnými i běžnými genetickými variantami, které přispívají k její patogenezi. Mutace v genech, jako jsou APP, PSEN1 a PSEN2, způsobují časný nástup autozomálně dominantní AD (ADAD), zatímco mnoho dalších genů zvyšuje riziko sporadické AD. APOE je významný genetický rizikový faktor, přičemž homozygoti s APOE4 mají významně vyšší celoživotní riziko demence způsobené AD ve srovnání s heterozygoty nebo nenosiči. Předvídatelnost nástupu symptomů u homozygotů s APOE4 však nebyla důkladně studována. Předvídatelná sekvence patologických, biomarkerových a klinických změn u geneticky podmíněné AD poskytuje informace o patofyziologii AD. Ačkoli předchozí studie hodnotily vliv APOE na změny biomarkerů, jen málo z nich analyzovalo vliv dávkování genů na kategorie biomarkerů AD u homozygotů s APOE4. Pochopení těchto genetických vlivů může pomoci při vývoji individualizovaných preventivních strategií a léčebných přístupů k astmatu.

Cílem této studie proto bylo vyhodnotit patologické, klinické a biomarkerové změny u jedinců s homozygotností APOE4 a zjistit, zda by je bylo možné klasifikovat jako samostatný typ geneticky podmíněné demence, která by potenciálně představovala jedno z nejčastějších monogenních onemocnění.

Tato studie použila dva oddělené zdroje dat o lidech:

1. neuropatologická studie, která využila data od dárců mozku z Národního koordinačního centra pro Alzheimerovu chorobu (NACC) (n = 3 297) a
2. in vivo analýza pěti klinických kohort s různými biomarkery (n = 10 039).

Studie zahrnovala jedince z NACC s neuropatologickým vyšetřením, daty o haplotypu APOE, klinickým vyšetřením a informacemi o věku při nástupu onemocnění. Kromě toho pět klinických kohort zahrnovalo data z Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, studie A4, studie ALFA, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry a projektu OASIS3. Tyto kohorty pokrývaly řadu biomarkerů se zaměřením na preklinickou Alzheimerovu chorobu. U účastníků byly použity veškeré dostupné údaje o klinické diagnóze a haplotypu APOE.

Pro biochemickou analýzu byla provedena měření biologických tekutin u 1 665 účastníků na třech pracovištích. Technologie Elecsys byla použita k analýze mozkomíšního moku (CSF) Aβ1–42 a pTau181 a SIMOA (zkratka pro single-molecule array) pro plazmatické pTau a NfL. Měření Aβ1–40 nebyla na třech pracovištích k dispozici a poměry Aβ1–42 ani Aβ1–40 nebyly zahrnuty.

Pro zobrazování mozku byl objem hipokampu hodnocen pomocí T1-vážené magnetické rezonance (magnetické rezonance) u 5 108 účastníků. Kromě toho bylo u 7 490 účastníků provedeno amyloidní PET (pozitronová emisní tomografie) s použitím různých radiofarmaka a 1 267 účastníků podstoupilo tau PET zobrazování s flortaucipirem.

Studie dále použila různé statistické metody, včetně chí-kvadrát testů, Kruskal-Wallisových testů, párových srovnání, Kaplan-Meierovy analýzy přežití, Coxova regresního modelu a Welchova t-testu.

V postmortálních datech vykazovali homozygoti APOE4 konzistentně vysoké nebo střední skóre změn v neuropatologii Alzheimerovy choroby ve všech věkových skupinách. Analýza biomarkerů in vivo ukázala, že homozygoti APOE4 měli významně vyšší hladiny abnormálních biomarkerů ve srovnání s homozygoti APOE3 od 55 let věku a s téměř úplnou penetrací abnormálních hladin biomarkerů do 65 let věku.

Homozygoti APOE4 vykazují ve srovnání s homozygoti APOE3 dřívější nástup příznaků Alzheimerovy choroby (AD), mírné kognitivní poruchy, demence a úmrtí. Předvídatelnost doby nástupu příznaků u homozygotů APOE4 je srovnatelná s předvídatelností u jedinců s mutacemi PSEN1 a Downovým syndromem.

Biomarkery Alzheimerovy choroby (AD) u homozygotů s APOE4 vykazovaly časné abnormality, se změnami v hladinách proteinu Aβ1–42 v mozkomíšním moku (CSF) a skóre Centiloidu před dosažením věku 50 let. Zvýšení hladin fosforylovaného tau proteinu (pTau) v CSF a plazmatu bylo pozorováno na počátku 50. let, přibližně 10–15 let před nástupem příznaků. Hladiny proteinu lehkého řetězce neurofilament prudce vzrostly, což naznačuje neurodegeneraci, zatímco atrofie hipokampu začala dříve, což naznačuje odlišnou trajektorii biomarkerů souvisejících s APOE4. Integrované modelování zdůraznilo podobnosti ve změnách biomarkerů mezi homozygoty APOE4, ADAD a Downovým syndromem, s výraznými rozdíly v atrofii hipokampu. Změny biomarkerů ve stádiu demence s AD neprokázaly žádné významné rozdíly mezi haplotypy APOE, což naznačuje konzistenci patologie bez ohledu na genotyp a věk. Kromě toho byly u heterozygotů s APOE3 a APOE4 zjištěny jasné účinky dávkování genů, pokud jde o neuropatologii, kognitivní změny, věk v době úmrtí a profily biomarkerů.

Navzdory rozsáhlé analýze homozygotů s genem APOE4 je studie omezena zkreslením výběru z důvodu kondičního výběru, variabilitou mezi soubory dat, chybějícími daty o Aβ1–40, průřezovým designem a převážně bílými demografickými údaji účastníků. Budoucí studie upřednostní zahrnutí rozmanitých populací, aby bylo možné plně pochopit dopad APOE4 na riziko Alzheimerovy choroby.

Závěrem lze říci, že studie poskytuje přesvědčivé důkazy o tom, že homozygoti s genem APOE4 představují odlišný genetický projev Alzheimerovy choroby. Toto zjištění má významné důsledky pro veřejné zdraví, postupy genetického poradenství pro nositele a směřování budoucích výzkumných iniciativ.