Gen APOE4 spojený s časným nástupem Alzheimerovy choroby

V nedávné studii publikované v Nature Medicine výzkumníci zkoumali dopad homozygotnosti APOE4 (zkratka pro apolipoprotein E4) na Alzheimerovu chorobu (AD) pomocí patologických, klinických, a analýzu biomarkerů. Zjistili, že homozygoti APOE4 vykazují patologii AD a zvýšené hladiny biomarkerů AD začínající ve věku 55 let, což představuje odlišnou variantu AD a nový cíl terapie.

Alzheimerova nemoc (AD) je spojena se vzácnými i běžnými genetickými variantami, které přispívají k její patogenezi. Mutace v genech jako APP, PSEN1 a PSEN2 způsobují časný nástup autosomálně dominantní AD (ADAD), zatímco mnoho dalších genů zvyšuje riziko sporadické AD. APOE je významný genetický rizikový faktor, přičemž homozygoti APOE4 mají významně vyšší celoživotní riziko AD demence ve srovnání s heterozygoty nebo nenositeli. Předvídatelnost nástupu symptomů u homozygotů APOE4 však nebyla důkladně studována. Předvídatelná sekvence patologických, biomarkerových a klinických změn u geneticky podmíněného astmatu poskytuje informace o patofyziologii astmatu. Přestože předchozí studie hodnotily vliv APOE na změny biomarkerů, jen málo z nich analyzovalo účinek dávkování genu na kategorie biomarkerů astmatu u homozygotů APOE4. Pochopení těchto genetických vlivů může pomoci při vývoji individualizovaných strategií prevence a léčebných přístupů k astmatu.

Cílem této studie bylo proto vyhodnotit patologické, klinické a biomarkerové změny u jedinců s homozygotností APOE4 a určit, zda je lze klasifikovat jako odlišný typ geneticky podmíněné demence, potenciálně představující jedno z nejčastějších monogenních onemocnění.

V této studii byly použity dva samostatné zdroje lidských dat:

1. neuropatologická studie využívající údaje od dárců mozku z Národního koordinačního centra pro Alzheimerovu chorobu (NACC) (n = 3 297) a
2. analýza in vivo z pěti klinických kohort s různými biomarkery (n = 10 039).

Studie zahrnovala jedince z NACC s neuropatologickým hodnocením, daty haplotypu APOE, klinickým hodnocením a informacemi o věku nástupu. Kromě toho pět klinických kohort zahrnovalo data z Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, A4 Study, ALFA Study, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry a OASIS3 Project. Tyto kohorty pokrývaly různé biomarkery se zaměřením na preklinickou AD. Pro účastníky byla použita všechna dostupná data o klinické diagnóze a haplotypu APOE.

V rámci biochemické analýzy byla provedena měření biofluidů od 1 665 účastníků ze tří míst. Technologie Elecsys byla použita k analýze mozkomíšního moku (CSF) Aβ1–42 a pTau181 a SIMOA (zkratka pro jednomolekulární pole) pro plazmatické pTau a NfL. Měření Aβ1–40 nebyla dostupná na třech místech a poměr Aβ1–42 nebo Aβ1–40 nebyl zahrnut.

Při zobrazování mozku byl objem hipokampu hodnocen pomocí T1 vážené MRI (zobrazování magnetickou rezonancí) u 5 108 účastníků. Kromě toho bylo u 7 490 účastníků provedeno amyloidní PET zobrazení (pozitronová emisní tomografie) pomocí různých indikátorů a 1 267 účastníků podstoupilo zobrazení tau PET pomocí flortaucipiru.

Studie navíc používala různé statistické metody, včetně chí-kvadrát testů, Kruskal-Wallisových testů, párových srovnání, Kaplan-Meierovy analýzy přežití, Coxova regresního modelu a Welchova t-testu.

V posmrtných datech homozygoti APOE4 konzistentně vykazovali vysoké nebo střední skóre pro změny v neuropatologii AD ve všech věkových skupinách. Analýza biomarkerů in vivo ukázala, že homozygoti APOE4 mají významně vyšší hladiny abnormálních biomarkerů ve srovnání s homozygoty APOE3, počínaje věkem 55 let, s téměř úplným vyřešením abnormálních hladin biomarkerů ve věku 65 let.

Homozygoti APOE4 vykazují dřívější nástup příznaků Alzheimerovy choroby (AD), mírnou kognitivní poruchu, demenci a smrt ve srovnání s homozygoty APOE3. Předvídatelnost doby do nástupu příznaků u homozygotů pro APOE4 je srovnatelná s předvídatelností u jedinců s mutacemi v genu PSEN1 a Downovým syndromem.

AD biomarkery u homozygotů APOE4 vykazovaly časné abnormality se změnami hladin Aβ1–42 proteinu v mozkomíšním moku (CSF) a skóre centiloidů až do 50 let věku. Zvýšení hladin fosforylovaného tau (pTau) v CSF a plazmě bylo pozorováno na počátku 50. Let, přibližně 10–15 let před nástupem symptomů. Hladiny proteinu lehkého řetězce neurofilamentů se dramaticky zvýšily, což naznačuje neurodegeneraci, zatímco atrofie hipokampu začala dříve, což naznačuje odlišnou trajektorii biomarkerů souvisejících s APOE4. Integrované modelování zvýraznilo podobnosti ve změnách biomarkerů mezi homozygoty pro APOE4, ADAD a Downův syndrom, s pozoruhodnými rozdíly v hipokampální atrofii. Změny biomarkerů ve stadiu AD demence neprokázaly významné rozdíly mezi haplotypy APOE, což ukazuje na konzistenci patologie bez ohledu na genotyp a věk. Kromě toho byly u heterozygotů APOE3 a APOE4 zjištěny jasné účinky dávkování genu na neuropatologii, kognitivní změny, věk v době smrti a profily biomarkerů.

Navzdory rozsáhlé analýze homozygotů APOE4 je studie omezena zkreslením způsobeným výběrem vhodného vzorku, stejně jako variabilitou mezi soubory dat, nedostatkem údajů o hladinách Aβ1–40, průřezovým designem a demografickými údaji převážně bílých účastníků. V budoucnu bude prioritou zahrnout do studií různé populace, abychom plně porozuměli dopadu APOE4 na riziko AD.

Na závěr studie poskytuje přesvědčivý důkaz, že homozygoti APOE4 představují zřetelný genetický projev Alzheimerovy choroby. Toto zjištění má významné důsledky pro veřejné zdraví, praxi genetického poradenství pro přenašeče a směr budoucích výzkumných iniciativ.