Použití klofelinu při pozdní toxikóze v těhotenství

Klonidin je antihypertenzivum, jehož účinek je spojen s charakteristickým vlivem na neurogenní regulaci cévního tonu. Podobně jako naftyzin stimuluje klonidin periferní alfa1-adrenoreceptory a má krátkodobý presorický účinek. Pronikáním hematoencefalické bariéry však stimuluje alfa2-adrenoreceptory vazomotorických center, snižuje tok sympatických impulsů z centrálního nervového systému a snižuje uvolňování norepinefrinu z nervových zakončení, čímž do určité míry vykazuje sympatolytický účinek.

V tomto ohledu je hlavním projevem účinku klonidinu hypotenzní účinek. Přetrvávajícímu hypotenznímu účinku může předcházet krátkodobý hypertenzní účinek - v důsledku excitace periferních alfa-adrenoreceptorů. Hypertenzní fáze (trvající několik minut) se obvykle pozoruje pouze při rychlém intravenózním podání a chybí při jiných cestách podání nebo při pomalém intravenózním podání. Hypotenzní účinek se obvykle rozvíjí 1-2 hodiny po perorálním podání léku a po jednorázové dávce trvá 6-8 hodin.

Objev analgetického účinku klonidinu znamenal novou etapu ve vývoji problému neúhraditelné lékové analgezie. Analgetický účinek klonidinu s různými, včetně systémových, cestami podání byl odhalen v experimentech na zvířatech a lidech. Bylo zjištěno, že alfa-adrenomimetické sloučeniny významně zvyšují prah bolesti v různých testech a inhibují reakce neuronů v zadním rohu míchy na nociceptivní podněty.

Léčivo je účinné ve velmi malých dávkách. Dávky by měly být voleny přísně individuálně. Při perorálním užívání jako antihypertenzivo se obvykle předepisuje počínaje dávkou 0,075 mg (0,000075 g) 2–4krát denně. Pokud je hypotenzní účinek nedostatečný, jednorázová dávka se zvyšuje každé 1–2 dny o 0,0375 mg (1/2 tablety obsahující 0,075 mg) na 0,15–0,3 mg na dávku, až 3–4krát denně.

Denní dávky jsou obvykle 0,3–0,45 mg, někdy 1,2–1,5 mg.

Při vysokém krevním tlaku se klonidin podává intramuskulárně, subkutánně nebo intravenózně. Pro intravenózní podání se 0,5-1,5 ml 0,01% roztoku klonidinu zředí v 10-20 ml izotonického roztoku chloridu sodného a podává se pomalu - po dobu 3-5 minut. Hypotenzní účinek při intravenózním podání se dostaví po 3-5 minutách, maxima dosahuje po 15-20 minutách a trvá 4-8 hodin.

Dlouhodobá léčba klonidinem (klonidinem) v dávkách 0,3-1,5 mg/den je doprovázena poklesem krevního tlaku u pacientů v horizontální i vertikální poloze.

Klinické studie ukazují, že klonidin způsobuje mírný hypotenzní účinek, přidání diuretik jej zesiluje. Lék snižuje srdeční výdej v důsledku snížení tepového objemu a bradykardie. Kromě toho klonidin ve stoje významně snižuje celkový periferní odpor. Průtok krve ve svalech se mění jen málo, při hypotenzní reakci je průtok krve v ledvinách udržován na dostatečné úrovni, což je výhodou léku oproti ostatním. To je důležité pro porodnickou praxi, protože podle moderních údajů se i při fyziologickém průběhu těhotenství funkce ledvin zhoršuje. Při dlouhodobé léčbě se vyvíjí tolerance k hypotenznímu účinku klonidinu.

Absorpce, distribuce a vylučování. Léčivo je látka rozpustná v tucích, dobře se vstřebává ze střeva a má vysoký distribuční objem. Poločas rozpadu v krevní plazmě je přibližně 12 hodin, proto stačí lék předepisovat dvakrát denně. Téměř polovina se vylučuje močí v nezměněné podobě.

Klinické a experimentální zdůvodnění použití klonidinu u předčasného porodu

Experiment ukázal, že použití snížených dávek partusistenu (1,25 mcg/kg) a klonidinu (5 mcg/kg) vykazovalo výrazný tokolytický účinek. Potlačení kontraktilní aktivity dělohy trvalo nejméně 90 minut.

Klonidin v dávkách 0,05-0,5 mg/kg má tlumivý účinek na kontraktilní aktivitu dělohy intaktních potkanů a má výrazný a prodloužený tokolytický účinek v různých stádiích březosti, projevující se 70-80% poklesem frekvence a amplitudy myometrických kontrakcí. Byla prokázána adrenergní povaha tokolytického účinku klonidinu. V rozmezí tokolytických dávek má klonidin výrazný analgetický účinek, inhibuje změny arteriálního tlaku během bolesti a nemá negativní vliv na dýchání.

Způsob použití klonidinu u předčasného porodu:

A) v případě vysokého a středního rizika potratu je vhodné podávat klonidin intravenózně kapkově metodou mikroperfuze v dávce 0,01% roztoku 1 ml v 50 ml izotonického roztoku chloridu sodného průměrnou rychlostí 17-24 ml/h. Po ukončení kontrakcí se lék podává v dávce 0,05-0,075 mg 3krát denně. V případě nízkého rizika potratu se klonidin podává okamžitě v dávce 0,05-0,075 mg 3krát denně po dobu 10-14 dnů s postupným snižováním dávky.

Klonidin je lékem volby pro léčbu hrozícího potratu u žen s hypertenzní formou pozdní toxikózy;

• V případě vysokého stupně hrozby ukončení těhotenství je účinnou metodou prevence předčasného porodu kombinované použití klonidinu a beta-adrenergního agonisty partusistenu. Maximálního klinického účinku se dosáhne intravenózním podáním poloviny terapeutické dávky klonidinu pomocí mikroperfuzoru se současným podáním partusistenu. Tato kombinace látek je nejúčinnější v ranějších stádiích hrozby ukončení těhotenství (34-36 týdnů);
• V případě mírného ohrožení potratu a špatné tolerance partusistenu nebo kontraindikací k jeho použití se doporučuje kombinace klonidinu ve výše uvedených dávkách s antagonistou vápníku - nifedipinem v dávce 30 mg perorálně (lék se podává 10 mg perorálně v intervalech 15-30 minut 3krát pod kontrolou krevního tlaku a srdeční frekvence matky). Výrazný tokolytický účinek byl zaznamenán u 65 % těhotných žen ve 32.-35. týdnu těhotenství a méně výrazný (60 %) ve 36.-37. týdnu těhotenství.

Nebyly zjištěny žádné negativní účinky výše uvedených kombinací látek na tělo matky, stav plodu ani následný průběh porodu. Tuto kombinaci látek je vhodné použít k prodloužení těhotenství v případě prenatálního prasknutí plodových obalů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Úleva od bolesti během porodu klonidinem u žen v porodu s hypertenzními formami pozdní toxikózy těhotenství

Byl formulován koncept adrenergní regulace citlivosti na bolest a krevního oběhu během bolesti, který definoval nové směry neúhraditelné lékové terapie syndromů bolesti:

• jako prostředek anestetické pomoci;
• k posílení analgetického účinku narkotických anastetik a zajištění stabilního stavu kardiovaskulárního systému za podmínek opiátové analgezie (klonidin, levodopa).

1. Technika enterálního podání. Klonidin se doporučuje podávat v jednorázové dávce 0,00015 g. V tomto případě se jeho hypotenzní účinek začíná projevovat po 30–60 minutách, maximálního projevu dosahuje po 2–3 hodinách a trvá nejméně 6–8 hodin. Na pozadí maximálního účinku se průměrný krevní tlak snižuje přibližně o 15 mm Hg, pozoruje se spolehlivá bradykardie (snížení tepové frekvence o 8–15 tepů/min) a tendence k mírnému poklesu tepového objemu srdce. Je třeba si uvědomit, že rodící žena by se měla aktivně účastnit druhé doby porodní (expulzní doby), proto je zvyšování dávky klonidinu nad 0,00015 nevhodné jak z důvodu možného významného poklesu krevního tlaku v některých případech, tak i proto, aby se zabránilo příliš výrazným psychodepresivním a celkově sedativním účinkům léku.

Spolu s hypotenzním účinkem vede použití klonidinu v uvedené dávce k rozvoji výrazné analgezie. Při hodnocení různých složek syndromu bolesti pomocí speciálních individualizovaných škál se ukázalo, že již 30 minut po užití klonidinu se závažnost syndromu bolesti subjektivně hodnocená rodícími ženami snižuje (hodnocení se provádí v bodech: 0 - žádná bolest, 1 - slabá, 2 - střední, 3 - silná, 4 - velmi silná, 5 - nesnesitelná; podle povahy: 1 - pocit tíhy, 2 - tlak, 3 - svírání, 4 - bodání, 5 - pálení).

Analgetický účinek postupuje v čase a dosahuje svého maxima do 90. minuty po užití klonidinu. Na tomto pozadí se přidává spolehlivé oslabení prevalence bolesti a jejích motorických projevů. Pro posouzení spolehlivosti a významnosti analgetického účinku klonidinu byly použity speciální matematické metody zpracování dat - matice stavů a podmíněných přechodů.

Je důležité zdůraznit, že analgetický účinek klonidinu a jeho určitý psychotropní účinek prakticky nemění povahu porodu a podle hysterografie byl dokonce zaznamenán pokles bazálního (hlavního) tonusu dělohy. Za zmínku stojí i schopnost klonidinu inhibovat nejen emoční a motorické projevy bolestivého syndromu. Na pozadí účinku léku je zaznamenán stabilní stav centrálních hemodynamických ukazatelů bez „hypertenzních čípků“ charakteristických pro období zvýšené děložní aktivity. Klonidin má zjevně nejen protibolestivý a emocionálně normalizační účinek, ale také vegetativně stabilizující účinek.

To zásadně odlišuje klonidin od narkotických analgetik, jako je promedol a fentanyl, které tvoří základ anesteziologické péče během porodu. To nám umožňuje považovat klonidin nejen za prostředek k léčbě hypertenzních stavů během porodu, ale také za jakýsi prostředek pro „premedikaci“ porodu, který má samostatný soubor pozitivních účinků. Navíc se jeví jako velmi slibná kombinace klonidinu s narkotickými analgetiky. V tomto případě je možné dosáhnout výrazného analgetického účinku s téměř poloviční dávkou analgetik, což snižuje jejich spotřebu a závažnost nežádoucích účinků (zvracení, respirační deprese matky a stavu plodu atd.) a také zajišťuje stabilizaci centrálních hemodynamických parametrů, což je při samostatném užívání sloučenin podobných morfinu pozorováno jen zřídka.

2. Technika intravenózní mikroperfuze. Tato technika se doporučuje při porodu k úlevě od vysokého krevního tlaku a zároveň k zajištění anestetické podpory. Nabízí se dvě varianty, které se liší závažností hypotenzního účinku.

• ke snížení krevního tlaku o 15-20 mm Hg. Rychlost podávání klonidinu je v průměru 0,0005-0,001 mg/(kg-h), což při trvání mikroperfuze 90-120 min zajišťuje zavedení klonidinu do těla rodící ženy v dávkách nepřesahujících terapeutické. K poklesu krevního tlaku dochází v průměru do 15.-17. minuty od zahájení mikroperfuze. Účinek přetrvává po celou dobu mikroperfuze, stejně jako v následujících 180-240 minutách s úplným odezněním do 280.-320. minuty od zahájení podávání klonidinu, po kterém je nutné opakované podání klonidinu (do doby, kdy účinek první mikroperfuze skončí) nebo přechod na jiné metody antihypertenzní terapie. Na pozadí maximální arteriální hypotenze nejsou pozorovány žádné významné změny v hlavních volumetrických ukazatelích centrální hemodynamiky. Statisticky se významně snižuje pouze systémový arteriální tonus podle údajů KIT v průměru o 1,5 jednotky. Podle kardiotokografických a přímých fetálních elektrokardiografických dat nebyl zjištěn žádný negativní vliv léku na plod.
• ke snížení krevního tlaku na normál (tj. hodnoty blízké krevnímu tlaku dané rodící ženy před otěhotněním). Rychlost perfuze je od 0,003 do 0,005 mg/(kg-h), což při podobné délce podávání popsané výše vede k určitému překročení jednotlivých terapeutických dávek klonidinu. Dynamika hypotenzního účinku klonidinu je stejná jako při mikroperfuzi léku v menších dávkách. Současně je zaznamenán pokles volumetrických hemodynamických parametrů - tepové a srdeční indexy se na konci perfuze klonidinem snižují o 50-55, respektive 35-40 %. Pokles minutového objemu krevního oběhu nastává hlavně v důsledku snížení tepové kapacity srdce a není kompenzován prudkým zvýšením tepové frekvence (v průměru o 67 % počáteční úrovně). Změna tepové kapacity srdce je zjevně spojena s významným poklesem systémového arteriálního cévního tonusu (podle údajů KIT - o více než 6 jednotek).

Souběžně se zvyšující se arteriální hypodynamií dochází ke změně vitálních funkcí plodu. Při nezměněné průměrné srdeční frekvenci plodu se snižuje myokardiální reflex a závažnost oscilací na integrovaném přímém EKG plodu. Perfuze klonidinem významně neovlivňuje frekvenci a amplitudu kontrakcí a vede ke snížení bazálního tonusu dělohy. Hodnocení analgetického účinku klonidinu v bodech podle stupnice NN Rastrigina neodhalilo významné rozdíly v projevech analgetického účinku klonidinu v různých dávkách. Proto je klonidin, pokud se používá ve formě intravenózní perfuze rychlostí 0,0005-0,001 mg/(kg*h), prostředkem, který poskytuje komplex pozitivních účinků pro rodící ženu - hypotenzní a analgetický. Současně lze použití mikroperfuze vyšší rychlostí doporučit pouze ve výjimečných případech, dle vitálních indikací ze strany rodící ženy, a s povinným kardiotokografickým monitorováním kontraktilní aktivity dělohy a stavu nitroděložního plodu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klonidin v praxi poporodního oddělení

Při použití klonidinu u rodících žen s nefropatií se arteriální tlak (systolický) snížil v průměru o 25 mm Hg 3. den od zahájení léčby a o 15 mm Hg - diastolický. Léčba pokračovala 7-14 dní. Při postupném vysazování klonidinu zůstal krevní tlak normální všechny následující dny po porodu. Počet poporodních komplikací ve studijní skupině byl významně nižší než v kontrolní skupině. Laktace u všech rodících žen, které dostávaly klonidin, byla dostatečná, a to i přes skutečnost, že nefropatie je faktorem, který narušuje laktaci. Průměrný počet dní strávených na lůžku po porodu u rodících žen léčených klonidinem je významně nižší než v kontrolní skupině. Obsah katecholaminů v krvi po léčbě klonidinem se vrací k normálu po 5-8 dnech, ale uvolňování norepinefrinu zůstává snížené. Provedené klinické a laboratorní studie o použití klonidinu k léčbě pozdní toxikózy prokázaly příznivý vliv na průběh tohoto onemocnění, což nám umožňuje doporučit širší užívání léku u těhotných žen a žen v porodu s hypertenzními formami toxikózy.

Epidurální mikroinjekce klonidinu pro anestetické účely

V posledních letech se stále častěji diskutuje možnost klinické anestezie přímým podáváním léků do míšní hmoty (intrathekálně) nebo do mozkomíšního moku, který míchu omývá (peridurálně). Epidurální metoda podávání léků je technicky jednodušší než intrathekální metoda, a proto je pro klinickou praxi dostupnější. Pozorování účinků morfinu, který se používá hlavně pro mikroinjekce, umožnila stanovit pozitivní a negativní aspekty epidurální anestezie. Je zaznamenána rychlá a dlouhodobá úleva od bolesti, významné snížení spotřeby léků. Zároveň se nelze vyhnout některým vedlejším účinkům charakteristickým pro analgetika, především respirační depresi. Ta je vysvětlena nedostatečnou lipidotropií morfinu, v důsledku čehož lék pomalu difunduje do míšní hmoty, což znamená, že se vytvářejí podmínky pro jeho šíření s vodnou fází mozkomíšního moku rostrálním směrem ke strukturám dýchacího „centra“.

Klinická anesteziologie má jen několik pozorování prokazujících účinnost a bezpečnost použití klonidinu (klonidinu) pro spinální anestezii.

V tomto ohledu se klonidin, který se od sloučenin podobných morfinu liší řadou pozitivních vlastností, jeví jako slibný pro epidurální analgezii:

• větší analgetická aktivita;
• vyšší lipidotropismus;
• absence depresivního účinku na dýchání;
• přítomnost vegetativně-normalizujícího účinku na bolest;
• absence stavu „sympatického deficitu“ charakteristického pro morfin, který se projevuje retencí moči a dalšími příznaky.

Dostupné zkušenosti nám umožňují doporučit mikroinjekce klonidinu za účelem úlevy od bolesti různého původu u těhotných žen a žen v porodu.

Jednorázová epidurální injekce klonidinu v dávkovém rozmezí 100-50 ml je doprovázena rozvojem rychlého analgetického účinku (po 5-10 minutách), který přetrvává na dosažené úrovni po dobu nejméně 4-8 hodin. Během tohoto období je pozorována stabilizace systémových hemodynamických parametrů na úrovni průměrných hodnot zaznamenaných před mikroinjekcí, bez jakýchkoli nežádoucích reakcí ze strany těhotné ženy nebo plodu. Pro mikroinjekce je vhodné použít standardní ampulový roztok (0,01 %), který se podává v množství maximálně 0,05 ml (50 mcg) k dosažení výše uvedeného dávkování. Současné nevýznamné zkušenosti s opakovanými mikroinjekcemi ukazují, že je možné alespoň dvojnásobné podání klonidinu v jednorázové dávce 50 mcg, což zajišťuje prodloužení terapeutického účinku a uspokojivou úlevu od bolesti do 24 hodin.

Použití klonidinu během těhotenství tak významně rozšiřuje arzenál léků při léčbě hypertenzních stavů v porodnické praxi, stejně jako při poskytování anestetické pomoci během porodu a v pooperačním období.

Léčebné režimy pro klonidin během těhotenství

1. U těhotných žen s vysokým rizikem vzniku pozdní toxikózy se doporučuje zahájit profylaktické užívání blokátorů vápníku (finoptin 40 mg x 2krát denně) od 24. týdne těhotenství.
2. Kombinace klonidinu v dávce 0,075 mg 1-2krát denně s finoptinem v dávce 40 mg x 2krát denně je optimální pro léčbu hypertenzních stavů během těhotenství, počínaje 20. týdnem těhotenství u těhotných žen s vegetativně-vaskulární dystonií hypertenzního typu a hypertenzí. Dávky léků by měly být individuálně zvoleny pro každou pacientku. Léčba by měla být prováděna bez přerušení až do porodu.

V tomto ohledu je důležité vzít v úvahu farmakodynamickou interakci klonidinu a antagonistů vápníku, zejména nifedipinu. Bylo zjištěno, že hypotenzní účinek klonidinu (klonidinu) je významně snížen malými dávkami antagonistů vápníku - nifedipinu při postupném intravenózním podávání těchto léků zvířatům. Předpokládá se, že inhibice intracelulárního proudu Ca2 ⁺ pod vlivem látek blokujících pomalé vápníkové kanály je důvodem eliminace hypotenzního účinku klonidinu. Autoři používali léky podle následujícího schématu: 1. den klonidin jednou v dávce 0,075 mg perorálně, po 60 minutách nifedipin v dávce 20 mg; 2. den nifedipin ve stejné dávce, poté po 60 minutách klonidin.

Hypotenzní účinek nifedipinu při perorálním podání v dávce 20 mg je maximální po 50–60 minutách a postupně klesá do 4. hodiny pozorování. Hypotenzní účinek klonidinu při perorálním podání v dávce 0,075 mg se plně projeví po 60 minutách a postupně klesá po 2–3 hodinách stabilního hypotenzního účinku. Bylo zjištěno, že 60 minut po podání klonidinu se krevní tlak snížil v průměru o 27 mm Hg a krevní tlak pod 50 mm Hg v průměru o 15 mm Hg.

Nifedipin nevykazuje hypotenzní účinek, pokud je užíván na pozadí hypotenzního účinku klonidinu. 60 minut po jednorázové dávce nifedipinu se krevní tlak snížil v průměru o 35 mm Hg. Následné podání klonidinu vyrovnalo hypotenzní účinek nifedipinu tak, že pokles krevního tlaku při použití obou léků ve stejném pořadí ve 120. minutě pozorování byl o 10 mm Hg menší než hypotenzní účinek samotného nifedipinu.

3. Pro normalizaci hlavních hemodynamických parametrů u těhotných žen s hypertenzním syndromem pozdní toxikózy je indikována intravenózní mikroperfuze klonidinu v dávce 1 ml 0,01% roztoku (1 ml na 50 ml izotonického roztoku chloridu sodného) nebo intravenózní infuze (1 ml na 200 ml izotonického roztoku chloridu sodného).
4. Použití klonidinu je indikováno u těhotných žen s hypertenzním syndromem ve vysoce rizikových skupinách pro potrat k profylaktickým účelům v dávce 0,05 mg 3krát denně s postupným snižováním dávky. Účinek klonidinu na kontraktilní aktivitu myometria umožňuje snížit počet předčasných ukončení těhotenství u této kategorie pacientek.
5. Je vhodné provádět antihypertenzní léčbu klonidinem pod kontrolou centrálních hemodynamických parametrů, aby se zabránilo prudkému poklesu krevního tlaku u pacientů.

Kromě klinických příznaků se doporučuje použít kritéria, jako je hladina norepinefrinu, kortizolu a beta-endorfinu, k posouzení účinnosti léčby a prevence pozdní toxikózy.

Nežádoucí účinky klonidinu během těhotenství

Lék způsobuje ospalost (centrální sedativní účinek) a sucho v ústech v důsledku inhibice slinění, stejně jako prostřednictvím centrálních mechanismů. Kromě toho jsou zaznamenány závratě, zácpa, citlivost příušních žláz, gastrointestinální dysfunkce a alergické reakce, někdy halucinace. Často jsou zaznamenány ortostatické jevy. Klonidin zesiluje inzulínem indukovanou hypoglykémii u lidí. V toxických dávkách způsobuje výraznou bradykardii, miózu a hypotenzi.

V kombinaci s beta-blokátory způsobuje klonidin silnou ospalost. Pokud je lék náhle vysazen, dochází k podrážděnosti a nebezpečnému, často fatálnímu zvýšení krevního tlaku. Abstinenční syndrom se léčí samotným klonidinem nebo v kombinaci s alfa- a beta-blokátory. Pokud je nutné léčbu klonidinem vysadit, mělo by tak být provedeno postupně. Pokud je plánována operace, doporučuje se přejít na jiné léky. Klonidin způsobuje přetrvávající retenci sodíku v těle, a proto se na něj jako antihypertenzivo rychle vyvíjí tolerance, pokud se užívá bez použití diuretik.

Bylo zjištěno, že použití klonidinu k léčbě pozdní těhotenské toxikózy (LTP) vede ke snížení hladiny norepinefrinu, zvýšení obsahu kortizolu a snížení hladiny beta-endorfinu v krevní plazmě těhotných žen s nefropatií II. a III. stupně. U těhotných žen s hypertenzními formami pozdní těhotenské toxikózy existuje pozitivní korelace mezi obsahem katecholaminů a beta-endorfinu.

U těhotných žen s těžkou nefropatií, která se vyvinula na pozadí hypertenze, se tvoří převážně hypokinetický typ krevního oběhu, charakterizovaný významným zvýšením průměrného arteriálního tlaku, celkového periferního cévního odporu, snížením srdečního a cévního indexu a zvýšením integrálního tonicitního koeficientu.

Kombinovaná terapie hypertenzního syndromu zaměřená na normalizaci centrálního a vegetativního systému pomocí alfa-adrenergního léku klonidinu a blokátoru vápníku finoptinu, který uvolňuje hladké svalstvo arteriol, zlepšuje mikrocirkulaci, snižuje celkový periferní cévní odpor, integrální tonicitu a průměrný arteriální tlak. Prevence pozdní toxikózy v těhotenství kombinovaným užíváním klonidinu a finoptinu u žen z rizikových skupin snižuje výskyt této těhotenské komplikace.

Změny hladiny katecholaminů, kortizolu a beta-endorfinu u žen během těhotenství komplikovaného pozdní toxikózou jsou vzájemně závislé a odrážejí proces maladaptace organismu u tohoto onemocnění. Pozitivní posuny v hladině hormonů, mediátorů a neuropeptidů během léčby naznačují důležitost těchto mechanismů regulace adaptace, potenciálních zdrojů biologických systémů těla, které určují obnovu fyziologických parametrů při racionální terapii pozdní toxikózy.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]