Hyperandrogenismus jako příčina potratu

Mezi hormonální poruchy, které vedou k potratu, velmi velké místo je obsazené hyperandro - patologický stav způsobený změnou vylučování a metabolismu androgenů. Podle četných studií, 46-77% menstruační poruchy, endokrinní neplodnost 60-74% a 21 až 32% potratů v různé míře v důsledku hyperandrogenism. Jedním ze závažných důsledků hyperandrogenismu je endokrinní neplodnost. Pro potratu vyznačující se vymaže „neklasické“, „pozdní nástup“ formě hyperandrogenismu které představují největší potíže při identifikaci zdroje nadměrného androgenu, vyhodnocení patogeneze, diagnostiky a taktiky.

Hyperandrogenismus nadledvin - její "vymazané" formy jsou podle našich údajů vedoucím faktorem potratu u 30% žen s hyperandrogenismem. Kůra nadledvin se skládá ze tří zón; glomerulární zóna, která produkuje aldosteron; kortikální zóna produkující kortizol; retikulární zóna, která generuje více androgenů a v menší míře kortizol. V procesu metabolismu způsobuje vada enzymových systémů řadu poruch na cestách biosyntézy hormonů, což vede k akumulaci prekurzorů nad místem vady enzymového systému. Přenášené dědičností jako autosomální recidivující vlastnost, takové vady ovlivňují různé enzymy a způsobují jejich nedostatek různého stupně závažnosti, který způsobuje jinou závažnost klinických projevů.

Hlavní androgeny produkované nadledvinami jsou DEA, DEA-C a androstendion. Jsou to slabé androgeny, ale v tělních tkáních, obzvláště mastných, jsou převedeny na androgeny aktivnější - testosteron a dihydrotestosteron atd.

Pokud je úloha ACTH jednoznačně prokázána pro syntézu kortizolu a mineralokortikoidů, pak pro syntézu androgenů existují vedle ACTH ještě některé stimulační faktory.

Dexamethason, zcela potlačuje produkci kortizolu není schopna snížit hladiny androgenů nižší než 20%, ale přesto sekrece androgenů je potlačena dexamethasonu rychleji než kortizol, a rychle obnovit, a to navzdory skutečnosti, že je zde úplná redukce jejich úrovni. Bylo zjištěno, že prolaktin se podílí na syntéze androgenů, ale ne kortizol a androstendion.

Růstový faktor podobný inzulínu zřejmě stimuluje jejich hladinu v plazmě. Cirkulující steroidní hormony se vyskytuje v plazmě vázán na proteiny schopné - kortikosteron vázající globulin (CBG nebo transkortin), testosteron-vázající globulin (TeBg) a albumin. Ve volné formě jsou hormony v malém množství.

Neklasické, vymazané formy adrenogenitálního syndromu se začínají objevovat v dospělosti a připomínají syndrom polycystických vaječníků, ale tyto stavy je třeba diferencovat, protože taktika řízení je odlišná.

Androgeny vylučované močí ve formě metabolitů, spojených ve skupině 17-ketosteroidů. Na úrovni těchto metabolitů lze posoudit úroveň hyperandrogenismu, ale ne o jejich zdroji.

Nadledvinový zdroj androgenů je indikován vysokou hladinou 17a-hydroxyprogesteronu a dehydroepiandrosteron-sulfátu v krvi. Při diagnostice této poruchy, která se vyskytuje ve vymazané formě, je potřeba provést funkční testy. Pokud je hladina 17a-hydroxyprogesteronu vyšší než 500 ng / dl - žádné další testování není provedeno, diagnóza je jasná.

Když je hladina 17 SNP 200 ng / dl, ale nižší než 500 ng / dl se provádí se vzorkem ACTH (0,25 ml ACTH (sinakten depotní) na / za hodinu - kontrola). Pokud je hladina 17a-hydroxyprogesteronu zvýšila více než 1000 ng / dl, podle některých zdrojů na 236-392%, může být definován diagnóza neklasické formy adrenogenitální syndrom.

Adrenogenitální syndrom je autosomálně recesivní onemocnění a se dědí přes 21-hydroxylázy genů, který se nachází na krátkém raménku chromozomu 6 v HLA zóně (hlavního histokompatibilního komplexu). V současné době je gen hydroxylase 21 označen výrazem CUR21 a jeho homogenita je pseudogen CUR21P.

Blízké spojení mezi geny 21-hydroxylázy a systémem HLA (B14.B35) umožňuje identifikovat možné nosiče aktivních genů této patologie v rizikových rodinách.

To naznačuje, že místo z alelických variant deficitu 21-hydroxylázy určuje různé stupně deficitu, což vede k fenotypově různých formách (klasické, skryté nebo vymazány) onemocnění.

Když řešit 11 beta-hydroxylázy - enzym zodpovědný za přeměnu 11-deoxykortizolu na kortizol a kortikosteron v deoksikortikosterona - snížení produkce kortisolu a zvýšené hladiny ACTH kompenzační a zvyšuje produkci a deoksikortikosterona deoxykortizolu, DHEA a androstendion.

Onemocnění se může vyskytnout v plodném věku s vymazáním jeho projevů a je charakterizováno hirsutismem, menstruačními nepravidelnostmi. V klasické formy onemocnění charakterizované velmi časným začátkem, někdy od narození (solteryayuschaya tvoří adrenogenitální syndrom), těžkou virilization, hypertenze, a je často doprovázena myopatie, retinopatie. Gen 11-hydroxylázy je umístěn na dlouhém ramene chromozomu 8 a nebylo zjištěno žádné spojení s HLA systémem.

U všech pacientů byl obsah androgenů a deoxykortizolu v plazmě zvýšen, zejména po stimulaci ve vzorku s ACTH.

Nedostatek 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenáza se vyskytuje zřídka, ale tento enzym se podílí na metabolismu a nadledvinek a vaječníků a je zodpovědný za syntézu progesteronu z pregnenolonu. V případě poruchy tohoto enzymu rozebere produkci kortizolu, pregnenolon a dehydroepiandrosteron přesahující zatáčkách.

V případě částečného poškození systému u dospělých žen může být mírný hirsutismus (DHEA a DHEA-S slabé androgeny), ale tam menstruační poruchy připomínající porušování v syndromem polycystických ovarií.

Tato forma adrenogenitálního syndromu je pozorována hlavně v adrenálních nádorech. Častěji nádor postihuje jednu nadledvinu, proto je produkce kortizolu a ACTH udržována ve stavu rovnováhy.

V případě hyperplazie zona reticularis kůry nadledvinek nebo nádoru formace v něm, což vede k atrofii dalších vrstev nadledvinek, adrenogenitální syndrom může být spojen s Addisonova choroba - primární adrenokortikální nedostatečnost. Při hyperplasii retikulárních a fasciculárních zón se objevuje adrenogenitální syndrom a Cushingův syndrom.

Taková závažná onemocnění pro potrat není však charakteristická.

Mechanismus potratu odstraněných forem na adrenogenitálním syndromu způsobeného narušení metabolismu hormonu, přítomnost vadného anovulace a druhá fáze menstruačního cyklu, který je klinickým projevem vymazané tvaru adrenogenitálním syndromu. Při klasické formě onemocnění je pozorována amenorea a neplodnost.

U pacientů s opakující se těhotenství ztráty s nadledvin hyperandrogenismu formě pozorovány zvýšené hladiny 17-OP, 17KS a DEA, což naznačuje, že došlo k porušení steroidogeneze podle typu Později adrenogenitálním syndromu s deficitem 21-hydroxylázy. Poté, co vzorek s dexamethasonem vykazovala významný pokles (respektive 80,9%, 92%, 75,8% a 90%) 17KS hladiny DEA, 17-OD a kortizol. Nedostatečná zvýšení (na 236-392%) kortisol, DHEA, 17-OP po testu s ACTH není exprimován u žen s příznaky hyperandrogenismu a mírně upravené bazální hladiny hormonu odhalilo skrytých podobách se adrenální hyperandrogenismus genezi. V 90,5% pacientů v této skupině byl pravidelný menstruační cyklus je dvoufázový, hirsutismus není exprimován (počet girsutnoe 9,4 ± 0,6), tj. Klinické projevy hyperandrogenismu byly špatně vyjádřeny. 76,2% pacientů mělo v anamnéze obvyklý potrat a 23,8% mělo sekundární neplodnost.

Hyperandrogenismus vaječníků genesis - syndrom polycystických vaječníků diagnostikována pouze u 12,1% žadatelů na Katedře potratu kvůli přerušení těhotenství v historii po úspěšné léčbě neplodnosti.

Vzhledem ke komplikované těhotenství u těchto pacientů, rozhodli jsme se zůstat na této formě hyperandro, ačkoli to je charakteristickým rysem - neplodnost, nepravidelná menstruace až amenorea, hirsutismus. Hlavním zdrojem hyperprodukce androgenů u této skupiny pacientů jsou vaječníky. Porucha regulace cytochrom P450c17-androgeny tvořící enzym v vaječníků a nadledvinek, zdá se, že je centrální patogenní mechanismus pro rozvoj syndromu polycystických ovarií.

Důvody vzniku syndromu polycystických vaječníků zůstávají nejasné. Předpokládá se, že tato nemoc začíná adrenarchem. V průběhu stimulace dochází adrenarche zona reticularis kůry nadledvin (srovnatelné s tím, co se děje pod tlakem), což vede ke zvýšené sekreci adrenálních androgenů a, v důsledku toho, zvýšená tvorba estrogenů na periferii (tukové tkáně, kůže). Zvýšené hladiny estrogenu narušují poměr LH / FSH, který stimuluje vaječníky k produkci androgenů. Androgenní základ tohoto syndromu se přesune z nadledvin do vaječníků. Porušení sekrece androgenu kůrou nadledvin pozorována u 50% pacientů se syndromem polycystických ovarií, a tato smíšená forma hyperandrogenismu dochází nejčastěji v našem pracovišti při vyšetření žen s potrat a hyperandrogenism.

Existují údaje o dědičnosti syndromu polycystických vaječníků, jako patologie spojená s chromozómem X.

Tento syndrom není spojen s poruchami v systému hypotalamo-hypofýza-vaječníků. V důsledku aromatizace nadměrné tvorby androgenů v periferních tkáních se zvyšuje hladina estrogenů, zejména estronu, poměr EVE. Mechanismem zpětné vazby je hladina FSH inhibována a v důsledku toho se zvyšuje hladina LH, což vede k další stimulaci androgenů. V přítomnosti vysoké hladiny androgenů začíná velmi raná atrezie folikulů. Atrezie folikulů vede ke snížení hladiny FSH a ke zvýšení hladiny LH. V tomto případě dochází ke zvýšení impregnované sekrece GnRH, způsobené poklesem produkce progesteronu a disociací inhibičních účinků opioid-dopaminergních látek. Zvýšená hladina estrogenu, která neprochází cyklickými změnami, způsobuje samočinný stav chronické anovulace.

Přibližně polovina pacientů s hyperandrogenií vaječníků má obezitu. Tito pacienti často mají hyperinzulinémii a inzulínovou rezistenci, ale je to pravděpodobně způsobeno obezitou spíše než hyperandrogenismem. Inzulín mění steroidogenezi bez ohledu na sekreci gonadotropinů u syndromu polycystických vaječníků. Inzulín a inzulinu podobný růstový faktor I je přítomen v ovariálních buněk stromatu, a specifický defekt (snížená autofosforilyatsii) pozorována u 50% pacientů se syndromem polycystických ovarií v navázání inzulinových receptorů. V tomto ohledu se u pacientů s syndromem polycystických vaječníků často projevuje cukrovka a během těhotenství je nutná kontrola tolerance glukózy. Normalizace metabolismu uhlohydrátů může být při poklesu tělesné hmotnosti, zatímco hladina androgenů klesá.

Diagnóza syndromu polycystických vaječníků je založena na publikovaných klinických, hormonálních a ultrazvukových datech. Podle výzkumu u pacientů s polycystickým ovariálním syndromem jsou projevy androgenizace výraznější: chlupaté číslo je 15,2 ± 0,6; zvýšený index tělesné hmotnosti (26,3 ± 0,8). Všichni pacienti měli oligomenorheu, anovulaci, významné snížení generativní funkce (v anamnéze primární infertility a po přerušení těhotenství u 64,7% - sekundární infertility).

Hormonální vyšetření ukázalo u všech pacientů vysokou koncentraci LH, T, zvýšení hladiny FSH. Když byl ultrazvuk pozorována u 78,6% zvýšení vaječníků charakteristické obrázku - zvýšení množství vaječníků, stromální hyperplasie, v průběhu 10 atretichnyh folikulů velikosti 5 až 10 mm, umístěné podél obvodu pod zahuštěné kapsle.

Smíšená forma hyperandrogenismu - tato skupina pacientů je nejohroženější z hlediska hormonů (stejně jako klinických parametrů). Mezi kontingenty žen s hyperandrogenizací byla tato skupina nejpočetnější a činila 57,9%. Pro tuto skupinu je charakteristické významné zvýšení hladiny DEA (p <0,001) a mírné hyperprolaktinémie (p <0,001). Ve srovnání s hormonálními parametry u žen s adrenální hyperandrogenizací u pacientů se smíšenou formou nedošlo k signifikantnímu zvýšení 17-OP a úroveň vylučování 17C byla zvýšena pouze u 51,3% žen. Charakteristickým rysem obsahu hormonů u pacientů s ovariální hyperandrogenizací bylo mírné zvýšení hladiny LH při normálním FSH, u 1/3 pacientů byl obsah FSH snížen.

Klinický obraz u pacientů se smíšenou formou hyperandrogenie zahrnoval symptomy charakteristické pro pacienty s hyperrendrogenitou nadledvinek a vaječníků. U 49,9% žen byl narušen menstruační cyklus (oligomenorrhea, amenorea), anovulace a neplodnost. Podle ultrazvuku mělo 46,1% pacientů v této skupině vaječníky a 69,2% mělo malé cystické změny charakteristické pro syndrom polycystických vaječníků.

Fetální počet (18,3 ± 1,0) a BMI (26,5 ± 0,7) u pacientů se zvýšenou hladinou 17C byly významně vyšší než u žen této skupiny s normální hladinou 17C. Většina pacientů (96%) měla změny EEG, u 60,6% došlo ke změnám v kraniogramech. U každého druhého pacienta jsou v životě zaznamenány stresové situace, zranění a vysoký infekční index.

Použití vzorku dexamvtazonem a choriovým gonadotropinemodhalila smíšenou příčinou nadměrné androgenů: tendenci ke zvýšení úrovně 17KS, významné zvýšení testosteronu a 17-oksiprogesteronaposle hCG stimulace u pacientů, kteří dostávali dexamethason.

Tyto zdravotní genetické studie provedené u žen s hyperandrogenismu, ukázala, že 14,3% žen s nadledvin a smíšených formách hyperandrogenismu byly identifikovány familiární formy poruch plodnosti a hirsutismus. Příbuzní pacientů s těmito formami hyperandrogenismu srovnání s populační data odhalila zvýšenou frekvenci neplodnosti 4 krát, potrat - 10-krát, menstruační poruchy - v 11 krát, a hirsutismus - 14 krát. U pacientů s ovariální formou hyperandrogenismu byla genetická povaha onemocnění méně výrazná. U 50% pacientů však byl rodokmen zatěžován hirsutismem, menstruačními nepravidelnostmi, spontánními potraty a vrozenými malformacemi.

Komplex studií klinicko-hormonální u pacientů s různými formami hyperandrogenismus trpící potratu, ukázala, že tyto formy, Po-v podstatě projevem klinických polymorfismus jednotlivých patologických stavů, které závisí na délce a hloubce patologického procesu, a které mají ve svém jádru jeden základní příčina - porušení zásad hypotalamo-hypofýza-nadledviny-ovariální vztahy v různých fázích vývoje ženského těla. Významnou roli při vzniku těchto poruch patří k faktorům prostředí (jiná onemocnění, infekce, trauma, psycho-emocionální stres, atd.), Které jsou ke spuštění zavedení patologického procesu u pacientů s anamnézou genetické pozadí. Podle získaných údajů mohou být pacienti s nadledvinovou hyperandrogenizací odkazováni na počáteční fázi onemocnění. O tom svědčí i rysy klinické a hormonální stav se výrazně symptomatické androgenizace, vysokofrekvenční rehabilitován pacientů. S prohlubující porušení v systému hypotalamus-hypofýza-nadledviny osy v patologického procesu zapojen vaječníky s nárůstem jejich strukturální a funkční poruchy, což vede ke vzniku těžších smíšených forem patologie, což představuje značné obtíže při diagnostice a léčbě a velmi velké potíže při řízení těhotenství v tomto kontingentu pacientů.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]