Hyperandrogenismus jako příčina selhání těhotenství

Mezi hormonálními poruchami, které vedou k potratu, zaujímá velmi velké místo hyperandrogenismus - patologický stav způsobený změnami v sekreci a metabolismu androgenů. Podle četných studií je 46-77 % poruch menstruačního cyklu, 60-74 % endokrinní neplodnosti a 21-32 % potratů do určité míry způsobeno hyperandrogenismem. Jedním z závažných důsledků hyperandrogenismu je endokrinní neplodnost. Potrat je charakterizován sterovanými "neklasickými", "pozdně se objevujícími" formami hyperandrogenismu, u kterých je nejobtížnější identifikovat zdroj nadbytku androgenů, posoudit patogenezi, diagnostiku a taktiku léčby.

Hyperandrogenismus adrenální geneze- jeho "vymazané" formy jsou podle našich údajů hlavním faktorem potratu u 30 % žen s hyperandrogenismem. Kůra nadledvin se skládá ze tří zón: zona glomerulosa, která produkuje aldosteron; zona fasciculata, která produkuje kortizol; zona reticularis, která produkuje androgeny ve větší míře a kortizol v menší míře. V procesu metabolismu způsobuje defekt enzymových systémů řadu poruch v drahách biosyntézy hormonů, což vede k hromadění prekurzorů nad místem defektu enzymového systému. Tyto defekty, přenášené dědičně jako autozomálně recesivní znak, ovlivňují různé enzymy a způsobují jejich deficit různého stupně, což určuje různou závažnost klinických projevů.

Hlavní androgeny produkované nadledvinami jsou DHEA, DHEA-S a androstendion. Jsou to slabé androgeny, ale v tělesných tkáních, zejména v tuku, se přeměňují na aktivnější androgeny - testosteron a dihydrotestosteron atd.

Pokud je role ACTH v syntéze kortizolu a mineralokortikoidů jasně prokázána, pak jsou pro syntézu androgenů kromě ACTH nezbytné i některé další stimulační faktory.

Podávání dexamethasonu, který zcela potlačuje produkci kortizolu, nedokáže snížit hladiny androgenů pod 20 %, nicméně sekrece androgenů je dexamethasonem potlačena rychleji než kortizolem a rychleji se obnoví, a to i přesto, že jejich hladina není zcela snížena. Bylo zjištěno, že prolaktin se podílí na syntéze androgenů, nikoli však kortizolu a androstendionu.

Zdá se, že inzulínu podobný růstový faktor stimuluje jejich plazmatické hladiny. Cirkulující steroidní hormony se v plazmě nacházejí vázané na proteiny – kortikosteron vázající globulin (CBG neboli transkortin), testosteron vázající globulin (TeBg) a albumin. Volné hormony jsou přítomny v malém množství.

Neklasické, latentní formy adrenogenitálního syndromu se začínají projevovat v dospělosti a připomínají syndrom polycystických ovarií, ale tyto stavy je třeba rozlišovat, protože taktika léčby se liší.

Androgeny se vylučují močí jako metabolity, které se dělí na 17-ketosteroidy. Hladinu těchto metabolitů lze použít k posouzení úrovně hyperandrogenismu, nikoli však k posouzení jejich zdroje.

Nadledvinový zdroj androgenů je indikován vysokými hladinami 17a-hydroxyprogesteronu a dehydroepiandrosteron-sulfátu v krvi. Při diagnostice této poruchy, která se vyskytuje v latentní formě, je nutné provést funkční testy. Pokud je hladina 17a-hydroxyprogesteronu nad 500 ng/dl - další testování se neprovádí, diagnóza je jasná.

Pokud je hladina 17 ONP vyšší než 200 ng/dl, ale nižší než 500 ng/dl, provádí se ACTH test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenózně, po hodině - kontrola). Pokud se hladina 17a-hydroxyprogesteronu zvýší o více než 1000 ng/dl, a podle některých údajů o 236-392 %, pak lze stanovit diagnózu neklasické formy adrenogenitálního syndromu.

Adrenogenitální syndrom je autozomálně recesivní onemocnění dědící se prostřednictvím genů pro 21-hydroxylázu, které se nacházejí na krátkém raménku chromozomu 6 v zóně HLA (hlavní histokompatibilní komplex). V současné době je gen pro 21-hydroxylázu označován termínem CYP21 a jeho homogenem je pseudogen CYP21P.

Úzký vztah mezi geny 21-hydroxylázy a systémem HLA (B14.B35) nám umožňuje identifikovat možné nositele aktivních genů pro tuto patologii v rizikových rodinách.

Předpokládá se, že lokus alelických variant deficitu 21-hydroxylázy určuje různé stupně deficitu, což vede k fenotypově odlišným formám (klasické, latentní nebo skryté) tohoto onemocnění.

Pokud je narušena funkce 11-beta-hydroxylázy, enzymu zodpovědného za přeměnu 11-deoxykortisolu na kortizol a deoxykortikosteronu na kortikosteron, dochází ke snížení produkce kortizolu a kompenzačnímu zvýšení hladiny ACTH. Zároveň se zvyšuje produkce deoxykortisolu a deoxykortikosteronu, DHEA a androstendionu.

Onemocnění se může projevit v plodném věku s vymazanými projevy a je charakterizováno hirsutismem, menstruačními poruchami. V klasické formě je onemocnění charakterizováno velmi časným nástupem, někdy již od narození (solí-wasting forma adrenogenitálního syndromu), výraznou virilizací, hypertenzí a často je doprovázeno myopatií, retinopatií. Gen 11-hydroxylázy se nachází na dlouhém raménku chromozomu 8 a nebyla zjištěna žádná souvislost se systémem HLA.

Všichni pacienti měli zvýšené hladiny androgenů a deoxykortisolu v plazmě, zejména po stimulaci ACTH.

Nedostatek 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy je poměrně vzácný, ale tento enzym se podílí na metabolismu nadledvin i vaječníků a je zodpovědný za syntézu progesteronu z pregnenolonu. V případě nedostatku tohoto enzymu je produkce kortizolu narušena a přebytek pregnenolonu se přeměňuje na dehydroepiandrosteron.

Při částečné poruše tohoto systému mohou mít dospělé ženy mírný hirsutismus (DHEA a DHEA-S jsou slabé androgeny), ale vyskytují se poruchy menstruačního cyklu připomínající ty u syndromu polycystických ovarií.

Tato forma adrenogenitálního syndromu se pozoruje hlavně u nádoru nadledvin. Nejčastěji nádor postihuje jednu nadledvinu, takže produkce kortizolu a ACTH je udržována v rovnováze.

V případě rozvoje hyperplazie retikulární zóny kůry nadledvin nebo vzniku nádoru v ní, který vede k atrofii dalších vrstev nadledvin, může být adrenogenitální syndrom kombinován s Addisonovou chorobou - primární insuficiencí kůry nadledvin. S hyperplazií retikulární a fascikulární zóny se vyvíjí adrenogenitální syndrom a Cushingův syndrom.

Tak závažná onemocnění však nejsou pro potrat typická.

Mechanismus ukončení těhotenství u latentních forem adrenogenitálního syndromu je způsoben narušením procesů hormonálního metabolismu, přítomností anovulace a neúplnou druhou fází menstruačního cyklu, což slouží jako klinický projev latentní formy adrenogenitálního syndromu. U klasické formy onemocnění se pozoruje amenorea a neplodnost.

U pacientek s habituálním potratem s adrenálním hyperandrogenismem byly pozorovány zvýšené hladiny 17-OP, 17KS a DHEA, což naznačuje poruchu steroidogeneze podobnou pozdnímu adrenogenitálnímu syndromu s deficitem 21-hydroxylázy. Po dexamethasonovém testu byl zjištěn významný pokles (o 80,9 %, 92 %, 75,8 % a 90 %) hladin 17KS, DHEA, 17-OP a kortizolu. Nedostatečné zvýšení (o 236–392 %) koncentrace kortizolu, DHEA a 17-OP po ACTH testu u žen s mírnými známkami hyperandrogenismu a mírně změněnými bazálními hladinami hormonů odhalilo skryté formy adrenálního hyperandrogenismu. 90,5 % pacientek v této skupině mělo pravidelný dvoufázový menstruační cyklus, mírný hirsutismus (hirsutismus číslo 9,4 ± 0,6), tj. klinické projevy hyperandrogenismu byly slabě vyjádřeny. 76,2 % pacientek mělo v anamnéze habituální potrat a 23,8 % mělo sekundární neplodnost.

Hyperandrogenismus ovariálního původu - syndrom polycystických ovarií byl zjištěn pouze u 12,1 % žen, které se obrátily na oddělení pro potratovou léčbu z důvodu anamnézy ukončení těhotenství po úspěšné léčbě neplodnosti.

Vzhledem ke komplikovanému průběhu těhotenství u této kategorie pacientek jsme se rozhodli zaměřit se na tuto formu hyperandrogenismu, ačkoli jejím charakteristickým rysem je neplodnost, nepravidelná menstruace až amenorea, hirsutismus. Hlavním zdrojem hyperprodukce androgenů u této skupiny pacientek jsou vaječníky. Dysregulace cytochromu p450c17, enzymu tvořícího androgeny ve vaječnících a nadledvinách, je zřejmě ústředním patogenetickým mechanismem rozvoje syndromu polycystických ovarií.

Příčiny syndromu polycystických ovarií zůstávají nejasné. Předpokládá se, že toto onemocnění začíná adrenarché. Během adrenarché je stimulována retikulární zóna kůry nadledvin (srovnatelně s tím, co se děje při stresu), což vede ke zvýšené sekreci androgenů nadledvinami a v důsledku toho ke zvýšené tvorbě estrogenů v periferii (tuková tkáň, kůže). Zvýšené hladiny estrogenů narušují poměr LH/FSH, což stimuluje vaječníky k produkci androgenů. Androgenní základ tohoto syndromu se přesouvá z nadledvin do vaječníků. Porucha sekrece androgenů kůrou nadledvin je pozorována u 50 % pacientek se syndromem polycystických ovarií a tato kombinovaná forma hyperandrogenismu je nejčastěji pozorována v naší klinice při vyšetření žen s potratem a hyperandrogenismem.

Existují důkazy o dědičnosti syndromu polycystických vaječníků jako patologie vázané na chromozom X.

Tento syndrom není spojen s poruchami v systému hypotalamus-hypofýza-vaječník. V důsledku aromatizace nadměrné produkce androgenů v periferních tkáních se zvyšuje hladina estrogenů, zejména estronu, a dochází k narušení poměru EVE. Podle mechanismu zpětné vazby je hladina FSH inhibována a v důsledku toho se zvyšuje hladina LH, což vede k další stimulaci androgenů. Za přítomnosti vysokých hladin androgenů začíná folikulární atrézie velmi brzy. Folikulární atrézie vede ke snížení FSH a zvýšení LH. Současně dochází ke zvýšení pulzní sekrece GnRH, což je způsobeno snížením produkce progesteronu a disociací opioidně-dopaminergních inhibičních účinků. Zvýšená hladina estrogenů, která nepodléhá cyklickým změnám, způsobuje samoudržující se stav chronické anovulace.

Přibližně polovina pacientek s ovariálním hyperandrogenismem je obézní. Tyto pacientky často trpí hyperinzulinémií a inzulínovou rezistenci, ale to je pravděpodobnější důsledek obezity než hyperandrogenismu. Inzulin mění steroidogenezi u syndromu polycystických ovarií bez ohledu na sekreci gonadotropinů. Inzulin a inzulínu podobný růstový faktor I jsou přítomny ve stromálních buňkách ovarií a u 50 % pacientek se syndromem polycystických ovarií je pozorována specifická porucha (snížená autofosforylace) ve vazbě na inzulínové receptory. V tomto ohledu se u pacientek se syndromem polycystických ovarií často rozvíjí diabetes a během těhotenství je nutné sledovat glukózovou toleranci. Normalizace metabolismu sacharidů lze dosáhnout úbytkem hmotnosti, který také snižuje hladiny androgenů.

Diagnóza syndromu polycystických ovarií je založena na klinických, hormonálních a ultrazvukových datech. Podle výzkumných údajů mají pacientky se syndromem polycystických ovarií výraznější projevy androgenizace: počet hirsutů 15,2 ± 0,6; zvýšený index tělesné hmotnosti (26,3 ± 0,8). Všechny pacientky měly oligomenoreu, anovulaci, významné snížení generativní funkce (anamnéza primární neplodnosti a po přerušeném těhotenství u 64,7 % - sekundární neplodnost).

Hormonální vyšetření odhalilo u všech pacientek vysokou koncentraci LH, T, zvýšenou hladinu FSH. Ultrazvukové vyšetření odhalilo zvětšené vaječníky u 78,6 % s charakteristickým obrazem - zvětšený objem vaječníků, stromální hyperplazie, více než 10 atretických folikulů o velikosti 5 až 10 mm, umístěných na periferii pod ztluštělou kapsulí.

Smíšená hyperandrogenizace - tato skupina pacientek je z hlediska obsahu hormonů (stejně jako klinických parametrů) nejvíce heterogenní. Mezi kontingentem žen s hyperandrogenismem byla tato skupina nejpočetnější a tvořila 57,9 %. Charakteristickým znakem této skupiny je spolehlivé zvýšení hladiny DHEA (p

Klinický obraz u pacientek se smíšenou formou hyperandrogenismu zahrnoval symptomy charakteristické pro pacientky s adrenálním a ovariálním hyperandrogenismem. U 49,9 % žen byl narušen menstruační cyklus (oligomenorea, amenorea), byla zaznamenána anovulace a neplodnost. Podle ultrazvukových dat mělo 46,1 % pacientek v této skupině zvětšené vaječníky a 69,2 % mikrocystické změny charakteristické pro syndrom polycystických ovarií.

Počet chlupů (18,3 ± 1,0) a BMI (26,5 ± 0,7) u pacientek se zvýšenými hladinami 17KS byly významně vyšší než u žen v této skupině s normálními hladinami 17KS. Většina pacientek (96 %) měla změny na EEG, 60,6 % mělo změny na kraniogramech. Každá druhá pacientka měla ve svém životě stresové situace, úrazy a vysoký infekční index.

Použití testu s dexamvitasonem a lidským choriovým gonadotropinemnám umožnilo identifikovat smíšený zdroj nadměrného obsahu androgenů: tendence ke zvýšení hladiny 17KS, spolehlivé zvýšení obsahu testosteronu a 17-hydroxyprogesteronu po stimulaci hCG při užívání dexamethasonu.

Data z lékařsko-genetické studie provedené u žen s hyperandrogenismem ukázala, že 14,3 % žen s adrenální a smíšenou formou hyperandrogenismu mělo familiární formy reprodukční dysfunkce a hirsutismu. U příbuzných pacientek s těmito formami hyperandrogenismu byl ve srovnání s populačními údaji výskyt neplodnosti 4krát vyšší, potratů 10krát vyšší, poruch menstruačního cyklu 11krát vyšší a hirsutismu 14krát vyšší. U pacientek s ovariální formou hyperandrogenismu byla genetická podstata onemocnění méně výrazná. Zároveň 50 % pacientek mělo rodinnou anamnézu hirsutismu, poruch menstruačního cyklu, spontánních potratů a vrozených vad.

Soubor klinických a hormonálních studií provedených u pacientek s různými formami hyperandrogenismu trpících potratem ukázal, že tyto formy jsou v podstatě projevem klinického polymorfismu jediné patologie v závislosti na délce a hloubce patologického procesu a mající jedinou základní příčinu - porušení vztahů hypotalamus-hypofyzária-nadledviny-vaječníky v různých fázích vývoje ženského těla. Významnou roli v genezi těchto poruch hrají faktory prostředí (různá onemocnění, infekce, traumata, psychoemoční stres atd.), které jsou spouštěčem patologického procesu u pacientek se zhoršeným genetickým pozadím. Podle získaných údajů lze pacientky s adrenálním hyperandrogenismem zařadit do počátečního stádia onemocnění. Důkazem toho jsou charakteristiky klinického a hormonálního stavu s mírně vyjádřenými příznaky androgenizace a vysoká frekvence rehabilitovaných pacientek. S prohlubováním poruch v systému hypotalamus-hypofyzár-nadledviny se do patologického procesu zapojují i vaječníky, přičemž v nich dochází ke strukturálním a funkčním poruchám, což vede ke vzniku závažnějších smíšených forem patologie, které představují značné obtíže v diagnostice a léčbě a extrémně velké obtíže při zvládání těhotenství u této skupiny pacientek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]