Genetické příčiny potratů

V souvislosti s využitím genetických výzkumných metod se objevily významné příležitosti pro rozšíření myšlenek o vzniku spontánních potratů. Ztráty gamet začínají v okamžiku ovulace. Podle Weathersbee PS (1980) se 10–15 % oplodněných vajíček nemůže uhnízdit. Podle Wilcoxe a kol. (1988) činí preklinická ztráta těhotenství 22 %. Tato data naznačují, že preklinická ztráta je jakýmsi nástrojem přirozeného výběru, stejně jako sporadické časné ztráty těhotenství. Četné studie prokázaly vysokou frekvenci chromozomálních abnormalit u plodu při spontánních potratech. Předpokládá se, že chromozomální abnormality jsou hlavní příčinou této patologie.

Podle Boue J. a kol. (1975) byly chromozomální abnormality zjištěny u 50–65 % potratů během cytogenetického testování. Podle Frenche F. a Biermana J. (1972) z 1000 těhotenství registrovaných od 5. týdne končí 227 spontánním potratem do 28. týdne a čím kratší je gestační doba, tím častější jsou ztráty. Chromozomální abnormality byly zjištěny u 30,5 % potratů, přičemž 49,8 % mělo trizomii, nejčastěji trizomii chromozomu 16, 23,7 % mělo X-monosomii a 17,4 % měla polyploidii. Předpokládá se, že trizomie jiných chromozomů je také běžná, ale ty jsou letální ve velmi raných stádiích vývoje, častěji než klinické, a nejsou zahrnuty do studií. Fenotyp potratů je velmi variabilní – od anembryonie neboli „prázdného plodového vaku“ až po intrauterinní úmrtí plodu.

Celkové reprodukční ztráty u lidí představují přibližně 50 % počtu početí, přičemž dominantní roli v genezi ztrát hrají chromozomální a genové mutace.

Při vysoké počáteční úrovni tvorby chromozomálně abnormálních embryí dochází k přirozenému výběru, jehož cílem je eliminace nositelů chromozomálních mutací. U lidí je více než 95 % mutací eliminováno in utero a pouze malá část embryí a plodů s chromozomálními aberacemi přežívá do perinatálního období.

Několik prospektivních studií na velkých populacích zjistilo chromozomální abnormality u 1 z 200 novorozenců. Při podrobnějším vyšetření je toto číslo ještě vyšší a pouze u jednoho ze tří jsou tyto abnormality zjištěny během klinického vyšetření.

Chromozomální patologie u člověka závisí nejen na intenzitě mutačního procesu, ale také na účinnosti selekce. S věkem selekce slábne, takže u starších rodičů jsou vývojové anomálie častější.

Ve většině případů se chromozomální patologie objevuje v důsledku de novo mutace v zárodečných buňkách rodičů s normální chromozomální sadou, v důsledku poruchy meiotiky nebo v zárodečných buňkách v důsledku poruchy mitózy.

Letální účinek mutace, ke které dochází po implantaci, má za následek zastavení vývoje embrya, což vede k potratu.

Asi 30 % zygot umírá v důsledku letálního účinku mutace. Poruchy meiotiky mohou být způsobeny mnoha faktory, které ovlivňují karyotyp plodu: infekce, radiace, chemická rizika, léky, hormonální nerovnováha, stárnutí gamet, defekty genů, které řídí meiózu a mitózu atd.

U chromozomálních příčin habituálního potratu se častěji než u sporadických spontánních přerušení určují takové formy chromozomálních přeskupení, které nevznikají de novo, ale jsou zděděny od rodičů, tj. mohou být určeny genetickými poruchami.

U žen s habituálním potratem se významné strukturální abnormality karyotypu vyskytují 10krát častěji než v populaci a tvoří 2,4 %.

Nejčastějšími chromozomálními abnormalitami jsou trizomie, monozomie, triploidie a tetraploidie. Triploidie a tetraploidie (polyploidie) jsou obvykle způsobeny oplodněním dvěma nebo více spermiemi nebo poruchou vypuzování polárních tělísek během meiózy. Embryo má další haploidní sadu chromozomů (69 XXY, 69 XYY atd.). Polyploidie je závažná patologie, nejčastěji končí ukončením těhotenství.

Trisomie nebo monosomie je důsledkem nedisjunkce chromozomů během gametogeneze. S monosomií 45 X0 končí 98 % těhotenství potratem a pouze 2 % končí porodem s rozvojem Turnerova syndromu u dítěte. Tato anomálie je pro lidské embryo téměř vždy smrtelná a přežití je spojeno s mozaikou.

Nejčastější cytogenetickou příčinou opakovaných potratů je reciproční translokace chromozomálních segmentů. Nositelé aberantních chromozomů (heterozygoti pro translokaci, inverzi, mozaiku) jsou fenotypově normální, ale mají sníženou reprodukční schopnost. Nejčastějším typem chromozomální aberace je translokace - strukturální změny chromozomů, při kterých je chromozomální segment zahrnut na jiném místě téhož chromozomu nebo přenesen na jiný chromozom, případně dochází k výměně segmentů mezi homologními nebo nehomologními chromozomy (vyvážená translokace). Četnost translokace u manželů s potratem je 2-10 %, tj. výrazně vyšší než v populaci - 0,2 %.

Vyvážené translokace mohou být přenášeny z generace na generaci fenotypově normálními nositeli, což přispívá k výskytu spontánních potratů, neplodnosti nebo narození dětí s vývojovými anomáliemi.

Při 2 spontánních potratech v anamnéze má 7 % manželských párů chromozomální, strukturální změny. Nejčastější je reciproční translokace - kdy segment jednoho chromozomu vymění místo se segmentem nehomologního chromozomu. V důsledku meiózy může dojít k nevyváženému počtu chromozomů v gametě (duplikace nebo deficit), v důsledku této nerovnováhy dojde buď k potratu, nebo k narození plodu s vývojovými anomáliemi. Riziko ztráty těhotenství závisí na specifičnosti chromozomu, velikosti místa translokace, pohlaví rodičů s translokací atd. Podle Gardnera R. a kol. (1996) je-li taková nerovnováha přítomna u jednoho z rodičů, je šance na potrat v následném těhotenství 25-50 %.

Hlavní příčinou habituálních potratů je reciproční translokace a její rozpoznání vyžaduje analýzu chromozomálních segmentů. Během vyšetření 819 členů rodin s habituálními potraty bylo identifikováno 83 chromozomálních abnormalit, z nichž nejčastější byly Robertsonovy translokace (23), reciproční translokace (27), pericentrické inverze (3) a mozaikové pohlavní chromozomy (10).

Kromě translokací se u manželských párů vyskytuje další typ chromozomálních anomálií – inverze. Inverze je intrachromozomální strukturální přeskupení, doprovázené 180° obrácením chromozomu nebo chromotidového segmentu. Nejčastější inverzí je 9. chromozom. Neexistuje obecně uznávaný názor na význam inverzí při ukončení těhotenství. Někteří vědci to považují za normální variantu.

U manželských párů s poruchami reprodukčního systému se vyskytují poruchy jako „mozaicismus“ nebo „drobné“ změny v morfologii chromozomů, nebo dokonce „chromozomální varianty“. V současné době je spojuje pojem „polymorfismus“. Karetnikova NA (1980) ukázala, že u manželů s habituálním potratem je frekvence chromozomálních variant v průměru 21,7 %, tj. výrazně vyšší než v populaci. Není nutné, aby anomálie karyotypu vždy zahrnovaly hrubé porušení. Přítomnost C-variant heterochromatinu, krátkých ramen akrocentrických chromozomů, sekundárních zúžení na chromozomech 1, 9, 16, satelitních oblastí S a satelitních vláken h akrocentrických chromozomů, velikosti chromozomu Y - u rodičů přispívá ke zvýšenému riziku chromozomálních přeskupení, v důsledku čehož se zvyšuje frekvence reprodukčních poruch a vývojových anomálií.

Neexistuje shoda ohledně významu chromozomálního polymorfismu v reprodukčních ztrátách, ale podrobnější zkoumání jedinců s „chromozomálními variantami“ ukázalo, že frekvence potratů, mrtvě narozených dětí a narození dětí s vývojovými anomáliemi je mnohem vyšší než v populaci. Jak ukázaly naše studie, u potratů v rané fázi těhotenství je obzvláště mnoho manželů s „karyotypovými variantami“.

Při přenosu z fenotypově normálních, geneticky vyvážených nositelů se chromozomální varianty vyskytují relativně zřídka, ale nevyhnutelně vedou ke vzniku chromozomálních přeskupení v jejich gametogenezi, což má za následek genetickou nerovnováhu v embryu a zvýšené riziko abnormálního potomstva. Menší chromozomální varianty by měly být považovány za chromozomální nálož, která může být zodpovědná za potrat.

Zdá se, že s dekódováním lidského genomu bude možné identifikovat význam takových drobných forem poruch karyotypu pro člověka.

Pokud mají manželé v anamnéze více než 2 spontánní potraty, je nezbytné lékařsko-genetické poradenství, které zahrnuje genealogickou studii s ohledem na rodinnou anamnézu obou manželů, přičemž do této analýzy jsou zahrnuty nejen potraty, ale i všechny případy mrtvě narozených dětí, intrauterinní růstová retardace, vrozené anomálie, mentální retardace a neplodnosti.

Za druhé, je nezbytné cytogenetické vyšetření manželů a poradenství, které zahrnuje:

1. Vysvětlení toho, co bylo u manželů zjištěno (genealogie + cytogenetika);
2. Posouzení stupně rizika následných potratů nebo narození dítěte s vývojovými abnormalitami;
3. Vysvětlení potřeby prenatální diagnostiky v následných těhotenstvích; možnost darování vajíčka nebo spermií, pokud je u manželů zjištěna závažná patologie; pravděpodobnost, že se v této rodině nenarozené dítě atd.

Za třetí, pokud možno, cytogenetické testování potratů, všech případů mrtvě narozených dětí a novorozenecké úmrtnosti.

Pravděpodobně, dokud nebude lidský genom plně rozluštěn, je těžké si představit, co zkrácení nebo prodloužení chromozomálních ramen dává genomu. Ale v procesu meiózy, kdy se chromozomy rozcházejí, a později v procesu formování genomu nového člověka, mohou tyto malé, nejasné změny hrát svou nepříznivou roli. U pacientek s pozdním těhotenským potrácením jsme nepozorovali tak vysoké procento abnormalit karyotypu, a to ani ve formě „varianty“ normy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]