Genetické příčiny potratu

V souvislosti s používáním metod genetického výzkumu existují významné příležitosti pro rozšíření pochopení vzniku spontánních potratů. Straty herbicidů začínají od okamžiku ovulace. Podle Weathersbee PS (1980) z oplodněných vajec nelze 10-15% implantovat. Podle Wilcox et al. (1988) předklinická ztráta těhotenství je 22%. Tyto údaje naznačují, že předklinická ztráta je druhem přírodního výběru, stejně jako sporadická ztráta brzkých těhotenství. Četné studie prokázaly vysoký výskyt chromozomálních abnormalit u plodu během spontánních potratů. Předpokládá se, že chromozomální abnormality jsou hlavní příčinou této patologie.

Podle Boue J. A kol. (1975), cytogenetická studie u 50-65% abortusu odhalila chromozomální abnormality. Podle francouzské F. A Bierman J. (1972), v 1000 těhotenství zaznamenán 5 týdnů až 28 týdnů, spontánní potrat končí 227, vyznačující se tím, že čím menší je období těhotenství, tím více ztrát. Chromozomální abnormality byly zjištěny u 30,5% potratů, a 49,8% došlo k trizomie, většinou trizomie 16. Chromozomu v 23,7% - X monozomie, a 17,4% - polyploidie. Předpokládá se, že trisomie jiných chromozomů je také běžná, ale jsou smrtelná ve velmi raných stádiích vývoje, častěji potřebují klinické a nespadají do výzkumu. Fenotyp abortus je velmi variabilní - od anembrionu nebo "prázdného plodového vaku" po intrauterinní fetální smrt.

Celková reprodukční ztráta u člověka je přibližně 50% počtu koncepcí, přičemž chromozom a genové mutace dominují při vzniku ztrát.

Při vysoké počáteční tvorbě chromozomálních abnormálních embryí dochází k přirozenému výběru, jehož cílem je eliminace nosičů chromozomálních mutací. U lidí je více než 95% mutací eliminováno in utero a pouze malá část embryí a plodů s aberacemi chromozomů přežívá do perinatálního období.

V několika prospektivních studiích prováděných u velké populace byla zjištěna přítomnost chromozomálních abnormalit u 1 z 200 novorozenců. Při podrobnějším vyšetření je tato hodnota ještě vyšší a pouze u jednoho ze tří se tyto anomálie objevují během klinického vyšetření.

Chromozomální patologie člověka závisí nejen na intenzitě mutačního procesu, ale také na účinnosti výběru. S věkem je výběr oslabený, takže u staršího věku rodičů je častější výskyt anomálie vývoje.

Ve většině případů, chromozomální abnormality se jeví jako výsledek de novo mutací v zárodečných buňkách rodičů s normálním chromozomu sady, v důsledku porušení meiózy v buňkách nebo v zárodečné linii, v důsledku porušení mitózy.

Smrtelný účinek mutace, který vznikl po implantaci, vede k ukončení vývoje embrya, což má za následek potrat.

Asi 30% zygotů umírá kvůli smrtícímu účinku mutace. Poruchy meiózy mohou být způsobeny mnoha důvodů, které ovlivňují fetálního karyotypu: infekce, ozáření, chemické škodlivosti, léky, hormonální nerovnováha, stárnutí gamety defektní v genech kontrolujících meiózy a mitózy, a další.

V případě chromozomálních příčin obvyklého potratu, častěji než mezi sporadickými spontánními přerušeními, jsou určeny takové formy chromosomových přesmyknutí, které se nevyskytují de novo, ale jsou děděny od rodičů. Mohou být určeny genetickými poruchami.

U žen s obvyklými potraty se významné strukturální anomálie karyotypu vyskytují 10 krát častěji než u populace a činí 2,4%.

Nejčastější chromozomální abnormality jsou trisomie, monozomie, triploidy, tetraploidie. Triploidie a tetraploidie (polyploidie) jsou zpravidla způsobeny oplodněním se dvěma nebo více spermiemi nebo porušením při vyhození polárních těl během meiózy. Embryo má další haploidní soubor chromozomů (69 XXY, 69 XYY atd.). Polyploidie je hrubá patologie, nejčastěji končí potratem.

Trisomie nebo monozomie je důsledkem nediferencování chromozomů v gametogenezi. Při monosomii 45 X0, 98% těhotenství končí potratem a pouze 2% způsobuje porod při vývoji Turnerova syndromu u dítěte. Tato anomálie je téměř vždy smrtelná pro lidské embryo a přežití je spojeno s mozaikem.

Mezi nejčastější cytogenetické příčinou opakovaných potratů je reciproční přemístění segmentů chromozómu. Nosiče aberantní chromozómy (heterozygotní pro translokace, inverze, mozaiky), fenotypově normální, ale snížila reprodukční schopnost. Nejběžnějším typem chromozomální aberace je translokace - strukturální změny chromozomů, chromozom, ve kterém je segment součástí na jiném místě téhož chromozomu nebo jiného chromosomu převedena nebo vyměňované mezi segmenty homologní nebo non-homologních chromozomů (vyvážené translokace). Frekvence translokace u manželů s potratem je 2 až 10%, tj. Výrazně vyšší než v populaci - 0,2%.

Vyvážené translokace mohou být přenášeny z generace na generaci fenotypicky normálními nosiči, podporujícími výskyt spontánních potratů, neplodnosti nebo narození dětí s vývojovými anomáliemi.

U 2 spontánních potratů v anamnéze 7% manželských párů jsou chromozomální strukturální změny. Nejběžnější je reciproční translokace - když se segment jednoho chromozomu změní se segmentem nehomologického chromozomu. Jako výsledek může být meiózy gamet nevyvážený počet chromozomů (zdvojování nebo nedostatek), aby tato nerovnováha dochází buď potratu, fetální nebo porodu s vývojovými poruchami. Riziko ztráty těhotenství závisí na specificitě chromozomu, velikosti místa translokace, pohlaví rodičů s translokací atd. Podle Gardnera R. A kol. (1996), pokud existuje taková nerovnováha u jednoho z rodičů, šance na potrat během následujícího těhotenství je 25-50%.

Hlavní příčinou habituální potrat je reciproční translokace, a pro jeho uznání vyžaduje analýzu segmentů chromozómu. Ve studii s 819 rodinných příslušníků s potratů bylo identifikováno 83 chromozomální abnormality, z nichž většina Robertsonských translokace (23), vzájemných translokací (27), pericentric inverze (3), mozaiky pohlavních chromozomů (10).

Kromě translokací je v párech nalezen i jiný typ chromozomální anomálie - inverze. Inverze je intrachromosomální strukturální přeskupení, doprovázené obrácením chromozomového nebo chromotidového segmentu o 180 °. Nejčastější je inverze 9. Chromozomu. Neexistuje obecně přijatelný názor na význam inversí při přerušení těhotenství. Někteří vědci považují tuto variantu za normu.

V párů s poruchami reprodukce detekci takových porušení jako „mozaikou“ nebo „malé“ změny v chromozomu morfologie, nebo „chromozomálních varianty“. V současné době jsou spojeny výrazem "polymorfismus". Karetnikova HA (1980) ukázal, že pár s opakující se potrat frekvencí chromozomální provedení je 21,7% v průměru, to znamená, výrazně vyšší než u obyvatelstva. Není nutné, aby karyotypové anomálie vždy obsahovaly hrubé porušení. Přítomnost C-variant heterochromatinu, krátké rameno akrocentrických chromozomů, sekundární zúžení na chromozomech 1, 9, 16, sputnichnye ploch S a sputnichnye nit h akrocentrických chromozómů, velikost chromozomu Y - rodiče přispívat ke zvýšenému riziku chromozomálních přestaveb a tedy i zvýšení frekvence reprodukční poruchy a vývojové abnormality.

Tam je žádný konsensus o významu polymorfismus chromozomů v reprodukčním žádné oběti, ale podrobnějším zkoumání osob s „chromozomálních varianty“ ukázala, že míra potratu, narození mrtvého plodu a narození dětí narozených s vrozenými vadami mají mnohem vyšší než v populaci. Jak ukázala naše studie, zejména mnoho partnerů s "karyotypními variantami" v případě potratu v raném těhotenství.

Přenos od fenotypicky normální, geneticky vyvážená nosičů chromosomálních variant poměrně často, ale nevyhnutelně vede k tvorbě chromozomových přestaveb v jejich gametogeneze, což vede k nerovnováze v genetické embrya a zvýšené riziko abnormálního potomstva. Malé chromozomální varianty by měly být považovány za chromozomální zátěž, která může být zodpovědná za potrat.

Zdá se, že při dešifrování lidského genomu bude možné pro člověka prokázat důležitost takových malých forem karyotypních poruch.

Pokud existuje historie páru více než 2 potraty, je nutné genetické poradenství, které zahrnuje genealogický výzkum se věnovat pozornost rodinné anamnéze obou manželů, se zařazením do analýzy nejen potratu, ale také všechny případy narození mrtvého plodu, nitroděložní zpomalení růstu , vrozené anomálie, mentální retardace, neplodnost.

Za druhé je zapotřebí cytogenetický výzkum v oblasti manželů a poradenství, který zahrnuje:

1. Vysvětlení toho, co se vyskytuje u manželů (genealogie + cytogenetika);
2. Posouzení rizik pro následné potraty nebo plodnost s vývojovými abnormalitami;
3. Objasnění potřeby prenatální diagnostiky v následných těhotenstvích; možnost darování vajíček nebo spermií při zjišťování hrubé patologie u manželů; šance na nedostatek dítěte v této rodině atd .;

Zatřetí, je-li to možné, cytogenetické vyšetření abortus, všechny případy porodu a neonatální úmrtnosti.

Pravděpodobně, zatímco lidský genom není úplně dešifrován, je těžké si představit, co zkrácení nebo prodloužení chromozomálních ramen dává v genomu. Ale v procesu meiózy, s nesrovnalostí chromozomů a dále v procesu utváření genomu nového člověka, tyto malé, ne jasné hodnoty, změny mohou hrát svou nefunkční roli. Takové vysoké procento karyotypových poruch, a to i ve formě "variantu" normy, jsme neukázali u pacientů s pozdní ztrátou těhotenství.

[1], [2], [3], [4], [5]