Endokrinní příčiny potratu

Ještě před 20 lety jsme se domnívali, že nejčastější příčinou potratu jsou endokrinní poruchy v těle matky a nejčastější příčinou hypofunkce vaječníků. Navíc v mnoha pracích bylo naznačeno, že se jedná o speciální hypofunkci, latentní formu hormonálních poruch, která se odhaluje pouze při zátěžových testech a v souvislosti se zvýšenou hormonální zátěží během těhotenství.

Tyto závěry mnoha výzkumníků byly založeny především na funkčních diagnostických testech, které ukázaly, že většina žen s habituálními potraty měla ovariální hypofunkci, která se vyznačovala neúplnou luteální fází (ILP) a střídáním ovulačních a anovulačních cyklů.

Předpokládalo se, že nedostatek progesteronu vede k neúplné sekreční transformaci endometria, což má za následek neúplnou implantaci a v konečném důsledku ukončení těhotenství. Insuficience luteální fáze je termín používaný při morfologickém hodnocení endometria v postovulačním období, nejčastěji na konci cyklu 26. den 28denního cyklu. Zjištěná data o nesouladu mezi morfologickými změnami a dnem cyklu umožňují stanovit tuto diagnózu. Některé skupiny výzkumníků získaly mimořádně zajímavá data k tomuto problému. Ukázalo se, že chyba 1,81 dne od doby ovulace vede k nesprávné diagnóze. Přesně morfologicky stanovit LPI je možné pouze 3. nebo více dní po přesném datu ovulace.

Biopsie endometria „přečtená“ pěti různými patology přinesla pět různých interpretací, což vedlo k různým interpretacím těchto výsledků ze strany lékaře a ve skutečnosti k různým léčebným postupům. Navíc „slepé“ přehodnocení předchozích dat stejným patologem přineslo pouze 25 % stejných interpretací.

Bylo také zjištěno, že u žen s intaktní reprodukční funkcí, bez anamnézy potratu, sériová biopsie endometria prokázala 51,4 % NLF v jednom cyklu a 26,7 % v dalším.

Nedostatečnost žlutého tělíska nehraje v ukončení těhotenství hlavní roli. Četné experimenty a klinická pozorování prokázaly, že odstranění žlutého tělíska nevede vždy k ukončení těhotenství. To je dáno tím, že během těhotenství není žluté tělísko jediným zdrojem progesteronu. Ten se produkuje také v nadledvinách, v chorionu a později v placentě.

Kromě toho série studií o stanovení hladin progesteronu u žen s potratem ukázala, že diagnóza NLF pomocí hladin progesteronu není o nic lepší než pomocí morfologického vyšetření endometria.

I když mechanismus vzniku NLF není u této kategorie pacientek spojen s hladinou progesteronu, mechanismus ukončení těhotenství je spojen se změnami, ke kterým dochází v endometriu v důsledku narušení sekrečních transformačních procesů způsobených nedostatečnou produkcí nebo nedostatečnou reakcí cílového orgánu na progesteron. V endometriu dochází k nedostatečnému vývoji žláz, stromatu, cév, k nedostatečné akumulaci glykogenu, proteinů, růstových faktorů a nadměrnému množství prozánětlivých cytokinů, což vede k nedostatečnému vývoji vajíčka a v důsledku toho k potratu.

U většiny žen s habituálním potratem byla hladina progesteronu ve druhé fázi cyklu v normálním rozmezí a dle funkčních diagnostických testů byla patrná výrazná NLF.

Vývoj NLF naznačuje několik cest nebo faktorů zapojených do patologického procesu - snížení hladiny gonadotropin uvolňujícího hormonu, snížení hladiny folikulostimulujícího hormonu, nedostatečné hladiny luteinizačního hormonu, nedostatečnou steroidogenezi nebo poruchy receptorového aparátu endometria. Je těžké si představit, že by žena s pravidelným cyklem a snadným těhotenstvím, s normální (ve většině případů) hladinou progesteronu, měla tak závažné poruchy v systému regulace menstruačního cyklu. Nejpravděpodobnější je, že problém spočívá v endometriu, v poškození jeho receptorového aparátu. V případě poruchy reprodukční vazby cílového orgánu je reakce těla na normální hladinu hormonu nedostatečná a klinicky (podle funkčních diagnostických testů) lze zaznamenat projevy hypofunkce.

Naše studie pacientek s klinickými projevy hypofunkce a hypoplazie dělohy ukázaly, že u řady žen byla hladina steroidních hormonů v krvi během dynamiky menstruačního cyklu v normálním rozmezí. To nám umožnilo stanovit přítomnost dvoufázového menstruačního cyklu. Obsah estradiolu v plazmě byl také normální. Byl však zaznamenán nesoulad mezi hladinou estradiolu a hodnotami karyopyknotického indexu, což vedlo k domněnce o nedostatečné reakci na působení hormonu. Produkce progesteronu také odpovídala normálním hodnotám, tj. obsah progesteronu ve druhé fázi cyklu indikoval plnou steroidogenní aktivitu žlutého tělíska - 31,8-79,5 nmol/l. Při studiu funkčního stavu endometria u těchto pacientek bylo zjištěno, že obsah celkového estradiolu v cytosolu a v buněčných jádrech byl významně snížen při jeho normálním obsahu v plazmě a počet cytoplazmatických a jaderných receptorů byl spolehlivě snížen. Při vyšetření žen s habituálním potratem v pozdním těhotenství bylo zjištěno, že v proliferativní fázi cyklu jsou změny v příjmu pohlavních hormonů nevýznamné ve srovnání se změnami u prakticky zdravých žen.

Změny spočívaly v dvojnásobném zvýšení obsahu nukleárních estrogenových receptorů (p

U řady pacientek s potratem tak může s dostatečnou produkcí pohlavních hormonů přetrvávat morfologická retardace a méněcennost jednoho z nejdůležitějších článků reprodukčního systému - děložní sliznice. Pro biologický účinek hormonů na tkáně je důležitá nejen hladina steroidů v těle, ale také zachování všech možných způsobů realizace hormonálního účinku.

U mnoha žen s potratem je vadná luteální fáze spojena s jinými příčinami, nikoli s vadnou steroidogenezí: časté potraty s kyretáží děložní sliznice, chronická endometritida, malformace dělohy a infantilismus, intrauterinní srůsty. Léčba těchto pacientek progesteronem zpravidla nepřináší žádný účinek. Proto by při diagnostice NLF měl existovat diferencovaný přístup k obnovení reprodukční funkce. Předpokládá se také, že poruchy receptorové vazby mohou být výsledkem zhoršené exprese genu progesteronového receptoru. Specifické molekuly pro léčbu lze získat klonováním.

V současné době existují studie, které zdůrazňují, že pokles hladin hormonů během těhotenství není způsoben tím, že by matka měla poruchy, ale tím, že nedostatečně oplodněné vajíčko nestimuluje matku k řádné produkci hormonů. Vznik méně kvalitního oplodněného vajíčka může být způsoben hypersekrecí LH a hyposekrecí FSH v první fázi cyklu. Hypoestrogenismus ve fázi selekce dominantního folikulu vede ke snížení ovulačního vrcholu LH a snížení hladiny estradiolu, zpomalení rychlosti vývoje preovulačního folikulu, předčasné indukci meiózy, intrafolikulárnímu přezrávání a degeneraci oocytu. Snížení produkce estradiolu vede k nedostatečné produkci progesteronu a absenci správné sekreční transformace endometria. Za těchto podmínek bude mít stimulace folikulogeneze lepší účinek než postovulační podávání progesteronu.

Pokrok molekulární biologie a endokrinologie nám tedy umožňuje konstatovat, že NLF není častou příčinou potratu, jak se předpokládalo před 10 lety. NLF může být způsobena jinými poruchami, které nelze eliminovat pouze předepisováním progesteronových přípravků během těhotenství. Četné multicentrické studie prokázaly neúčinnost takového přístupu k léčbě potratu.

Léčbu lze předepsat pouze po jasné diagnóze a pochopení mechanismů ukončení těhotenství.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]