Neurohumorální reakce, které jsou základem reparačních procesů při poranění kůže

Je známo, že kůže je multifunkční orgán, který plní dýchací, nutriční, termoregulační, detoxikační, vylučovací, bariérově-ochranné, vitamínotvorné a další funkce. Kůže je orgánem imunogeneze a orgánem smyslů, a to díky přítomnosti velkého množství nervových zakončení, nervových receptorů, specializovaných citlivých buněk a tělísek. Kůže také obsahuje biologicky aktivní zóny a body, díky nimž dochází ke spojení mezi kůží, nervovým systémem a vnitřními orgány. Biochemické reakce probíhající v kůži zajišťují v ní neustálý metabolismus, který se skládá z vyvážených procesů syntézy a rozpadu (oxidace) různých substrátů, včetně specifických, nezbytných pro udržení struktury a funkce kožních buněk. Dochází v ní k chemickým transformacím, které souvisejí s metabolickými procesy jiných orgánů, a probíhají i procesy specifické pro ni: tvorba keratinu, kolagenu, elastinu, glykosaminoglykanů, melaninu, kožního mazu, potu atd. Prostřednictvím dermální cévní sítě je metabolismus kůže spojen s metabolismem celého těla.

Funkční aktivita buněčných prvků jakéhokoli orgánu a zejména kůže je základem normální životně důležité činnosti organismu jako celku. Buňka se dělí a funguje pomocí metabolitů přiváděných krví a produkovaných sousedními buňkami. Buňka produkuje vlastní sloučeniny, uvolňuje je do krve nebo je prezentuje na povrchu své membrány, komunikuje se svým okolím, organizuje mezibuněčné interakce, které do značné míry určují povahu proliferace a diferenciace, a také sděluje informace o sobě všem regulačním strukturám organismu. Rychlost a směr biochemických reakcí závisí na přítomnosti a aktivitě enzymů, jejich aktivátorů a inhibitorů, množství substrátů, hladině konečných produktů a kofaktorů. Změna struktury těchto buněk tedy vede k určitým změnám v orgánu i v organismu jako celku a k rozvoji určité patologie. Biochemické reakce v kůži jsou organizovány do biochemických procesů, které jsou vzájemně organicky propojeny, a to tak, jak je zajištěno regulačním pozadím, pod jehož vlivem se konkrétní buňka, skupina buněk, oblast tkáně nebo celý orgán nachází.

Je známo, že neurohumorální regulace tělesných funkcí se provádí prostřednictvím ve vodě rozpustných receptorových molekul - hormonů, biologicky aktivních látek (mediátory, cygokiny, oxid dusnatý, mikropeptidy), které jsou vylučovány buňkami sekretujícího orgánu a vnímány buňkami cílového orgánu. Tyto regulační molekuly ovlivňují růst a buněčnou regeneraci.

Regulační pozadí je v první řadě koncentrace regulačních molekul: mediátorů, hormonů, cytokinů, jejichž produkce je pod přísnou kontrolou centrální nervové soustavy (CNS). A CNS jedná z hlediska potřeb organismu s přihlédnutím k jeho funkčním a především adaptivním schopnostem. Biologicky aktivní látky a hormony působí na intracelulární metabolismus prostřednictvím systému sekundárních mediátorů a v důsledku přímého vlivu na genetický aparát buněk.

Regulace fibroplastických procesů

Kůže, jakožto povrchový orgán, je často náchylná k poranění. Je tedy zřejmé, že poškození kůže způsobuje v těle řetězec obecných a lokálních neurohumorálních reakcí, jejichž účelem je obnovit homeostázu těla. Nervový systém se přímo podílí na rozvoji zánětu kůže v reakci na poranění. Intenzita, povaha, trvání a konečný výsledek zánětlivé reakce závisí na jejím stavu, protože mezenchymální buňky mají vysokou citlivost na neuropeptidy - heterogenní proteiny, které hrají roli neuromodulátorů a neurohormonů. Regulují buněčné interakce, kterými mohou oslabovat nebo zesilovat zánět. Beta-endorfiny a substance P patří mezi látky, které významně ovlivňují reakce pojivové tkáně při akutním zánětu. Beta-endorfiny mají protizánětlivý účinek a substance P zánět zesiluje.

Úloha nervového systému. Stres, stresové hormony

Jakékoli poranění kůže je pro tělo stresem, který má lokální i celkové projevy. V závislosti na adaptační schopnosti těla se lokální a celkové reakce způsobené stresem budou vyvíjet jednou nebo druhou cestou. Bylo zjištěno, že stres způsobuje uvolňování biologicky aktivních látek z hypotalamu, hypofýzy, nadledvin a sympatického nervového systému. Jedním z hlavních stresových hormonů je kortikotropin uvolňující hormon (kortikotropin uvolňující hormon neboli CRH). Stimuluje sekreci adrenokortikotropního hormonu hypofýzy a kortizolu. Kromě toho se pod jeho vlivem z nervových ganglií a nervových zakončení uvolňují hormony sympatického nervového systému. Je známo, že kožní buňky mají na svém povrchu receptory pro všechny hormony, které se produkují v hypotalamo-hypofyzárně-nadledvinovém systému.

CRH tak zesiluje zánětlivou reakci kůže, což způsobuje degranulaci žírných buněk a uvolňování histaminu (objevuje se svědění, otok, erytém).

ACTH spolu s melanocyty stimulujícím hormonem (MSH) aktivují melanogenezi v kůži a mají imunosupresivní účinek.

V důsledku působení glukokortikoidů dochází ke snížení fibrogeneze, syntézy kyseliny hyaluronové a narušení hojení ran.

Během stresu se zvyšuje koncentrace androgenních hormonů v krvi. Křeč kožních cév v oblastech s velkým počtem testosteronových receptorů zhoršuje lokální reaktivitu tkání, což i při drobném traumatu nebo zánětu kůže může vést k chronickému zánětu a vzniku keloidních jizev. Mezi takové oblasti patří: ramenní pletenec, oblast hrudní kosti. V menší míře kůže krku a obličeje.

Kožní buňky také produkují řadu hormonů, zejména keratinocyty a melanocyty vylučují CRH. Keratinocyty, melanocyty a Langerhansovy buňky produkují ACTH, MSH, pohlavní hormony, katecholaminy, endorfiny, enkefaliny atd. Uvolňují se do mezibuněčné tekutiny při poranění kůže a mají nejen lokální, ale i celkový účinek.

Stresové hormony umožňují pokožce rychle reagovat na stresující situaci. Krátkodobý stres vede ke zvýšené imunitní reaktivitě kůže, dlouhodobý stres (chronický zánět) má na pokožku opačný účinek. Stresová situace v těle nastává také při poranění kůže, chirurgické dermabrazi, hloubkovém peelingu, mezoterapii. Lokální stres z poranění kůže se zhoršuje, pokud se tělo již nacházelo ve stavu chronického stresu. Cytokiny, neuropeptidy, prostaglandiny uvolňované v kůži při lokálním stresu způsobují zánětlivou reakci v kůži, aktivaci keratinocytů, melanocytů, fibroblastů.

Je nutné si uvědomit, že zákroky a operace prováděné na pozadí chronického stresu, na pozadí snížené reaktivity, mohou způsobit vznik dlouhodobě nehojících se erozí, ranných povrchů, které mohou být doprovázeny nekrózou okolních tkání a patologickým zjizvením. Stejně tak léčba fyziologických jizev chirurgickou dermabrazí na pozadí stresu může zhoršit hojení erozivních povrchů po obroušení s tvorbou patologických jizev.

Kromě centrálních mechanismů, které způsobují výskyt stresových hormonů v krvi a v lokální stresové oblasti, existují i lokální faktory, které spouštějí řetězec adaptivních reakcí v reakci na trauma. Patří mezi ně volné radikály, polynenasycené mastné kyseliny, mikropeptidy a další biologicky aktivní molekuly, které se ve velkém množství objevují při poškození kůže mechanickými, radiačními nebo chemickými faktory.

Je známo, že fosfolipidy buněčných membrán obsahují polynenasycené mastné kyseliny, které jsou prekurzory prostaglandinů a leukotrienů. Po zničení buněčné membrány se stávají stavebním materiálem pro syntézu leukotrienů a prostaglandinů v makrofágech a dalších buňkách imunitního systému, což zesiluje zánětlivou reakci.

Volné radikály jsou agresivní molekuly (superoxidový aniontový radikál, hydroxylový radikál, NO atd.), které se neustále objevují v kůži během života těla a vznikají také při zánětlivých procesech, imunitních reakcích a na pozadí traumatu. Když se vytvoří více volných radikálů, než kolik dokáže přirozený antioxidační systém neutralizovat, dochází v těle ke stavu zvanému oxidační stres. V raných stádiích oxidačního stresu jsou primárním cílem volných radikálů aminokyseliny obsahující snadno oxidovatelné skupiny (cystein, serin, tyrosin, glutamát). S další akumulací aktivních forem kyslíku dochází k lipidové peroxidaci buněčných membrán, narušení jejich propustnosti, poškození genetického aparátu a předčasné apoptóze. Oxidační stres tak zhoršuje poškození kožní tkáně.

Reorganizace granulační tkáně kožního defektu a růst jizev je složitý proces, který závisí na ploše, umístění a hloubce léze; stavu imunitního a endokrinního statusu; stupni zánětlivé reakce a doprovodné infekce; rovnováze mezi tvorbou kolagenu a jeho degradací a mnoha dalších faktorech, z nichž ne všechny jsou dnes známy. S oslabením nervové regulace se snižuje proliferativní, syntetická a funkční aktivita epidermálních buněk, leukocytů a buněk pojivové tkáně. V důsledku toho jsou narušeny komunikační, baktericidní a fagocytární vlastnosti leukocytů. Keratinocyty, makrofágy, fibroblasty vylučují méně biologicky aktivních látek, růstových faktorů; je narušena diferenciace fibroblastů atd. Tím je narušena fyziologická zánětlivá reakce, zesilují se alternativní reakce, prohlubuje se ložisko destrukce, což vede k prodloužení adekvátního zánětu, jeho přechodu na neadekvátní (vleklý) a v důsledku těchto změn je možný vznik patologických jizev.

Úloha endokrinního systému

Kromě nervové regulace má hormonální pozadí obrovský vliv na kůži. Vzhled kůže, metabolismus, proliferativní a syntetická aktivita buněčných prvků, stav a funkční aktivita cévního řečiště a fibroplastické procesy závisí na endokrinním stavu člověka. Produkce hormonů zase závisí na stavu nervového systému, hladině vylučovaných endorfinů, mediátorů a mikroelementárním složení krve. Jedním ze základních prvků pro normální fungování endokrinního systému je zinek. Na zinku závislé jsou životně důležité hormony, jako je inzulín, kortikotropin, somatotropin a gonadotropin.

Funkční aktivita hypofýzy, štítné žlázy, pohlavních žláz a nadledvin přímo ovlivňuje fibrogenezi, jejíž celková regulace je zajištěna neurohumorálními mechanismy za pomoci řady hormonů. Stav pojivové tkáně, proliferativní a syntetická aktivita kožních buněk jsou ovlivněny všemi klasickými hormony, jako je kortizol, ACTH, inzulin, somatropin, hormony štítné žlázy, estrogeny a testosteron.

Kortikosteroidy a adrenokortikotropní hormon hypofýzy inhibují mitotickou aktivitu fibroblastů, ale urychlují jejich diferenciaci. Mineralokortikoidy zesilují zánětlivou reakci, stimulují vývoj všech prvků pojivové tkáně a urychlují epitelizaci.

Somatotropní hormon hypofýzy zvyšuje proliferaci buněk, tvorbu kolagenu a granulační tkáně. Hormony štítné žlázy stimulují metabolismus buněk pojivové tkáně a jejich proliferaci, vývoj granulační tkáně, tvorbu kolagenu a hojení ran. Nedostatek estrogenů zpomaluje reparační procesy, androgeny aktivují aktivitu fibroblastů.

Vzhledem k tomu, že u většiny pacientek s keloidním akné jsou pozorovány zvýšené hladiny androgenních hormonů, je třeba při úvodní konzultaci s pacientkami věnovat zvláštní pozornost přítomnosti dalších klinických příznaků hyperandrogenemie. U těchto pacientek by měla být stanovena hladina pohlavních hormonů v krvi. Pokud je zjištěna dysfunkce, měli by se do léčby zapojit lékaři souvisejících specializací: endokrinologové, gynekologové atd. Je nutné si uvědomit, že fyziologický hyperandrogenní syndrom se vyskytuje v postpubertálním období: u žen v poporodním období v důsledku zvýšených hladin luteinizačního hormonu a v postmenopauzálním období.

Kromě klasických hormonů, které ovlivňují růst buněk, je regenerace a hyperplazie buněk regulována polypeptidovými růstovými faktory buněčného původu několika typů, nazývanými také cytokiny: epidermální růstové faktory, růstový faktor krevních destiček, růstový faktor fibroblastů, inzulinu podobné růstové faktory, růstový faktor nervů a transformující růstový faktor. Vázají se na určité receptory na povrchu buněk, a tím přenášejí informace o mechanismech buněčného dělení a diferenciace. Prostřednictvím nich probíhá i interakce mezi buňkami. Významnou roli hrají také peptidové „parahormony“ vylučované buňkami, které jsou součástí tzv. difúzního endokrinního systému (APUD systém). Jsou rozptýleny v mnoha orgánech a tkáních (CNS, epitel gastrointestinálního traktu a dýchacích cest).

Růstové faktory

Růstové faktory jsou vysoce specializované biologicky aktivní proteiny, které jsou dnes uznávány jako silné mediátory mnoha biologických procesů probíhajících v těle. Růstové faktory se vážou na specifické receptory na buněčné membráně, vedou signál do buňky a zahrnují mechanismy buněčného dělení a diferenciace.

1. Epidermální růstový faktor (EGF). Stimuluje dělení a migraci epiteliálních buněk během hojení ran, epitelizaci ran, reguluje regeneraci, potlačuje diferenciaci a apoptózu. Hraje hlavní roli v regeneračních procesech v epidermis. Syntetizován makrofágy, fibroblasty a keratinocyty.
2. Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Patří do stejné rodiny a je produkován keratinocyty, makrofágy a fibroblasty. Produkuje se ve třech variantách a je silným mitogenem pro endoteliální buňky. Podporuje angiogenezi během opravy tkání.
3. Transformující růstový faktor - alfa (TGF-a). Polypeptid, rovněž příbuzný epidermálnímu růstovému faktoru, stimuluje růst cév. Nedávné studie ukázaly, že tento faktor je syntetizován kulturou normálních lidských keratinocytů. Syntetizuje se také v buňkách novotvarů, během raného vývoje plodu a v primární kultuře lidských keratinocytů. Je považován za embryonální růstový faktor.
4. Inzulínu podobné faktory (IGF) jsou polypeptidy homologní s proinzulinem. Zvyšují produkci prvků extracelulární matrix, a hrají tak zásadní roli v normálním růstu, vývoji a opravě tkání.
5. Fibroblastové růstové faktory (FGF). Patří do rodiny monomerních peptidů a jsou také faktorem neoangiogeneze. Způsobují migraci epiteliálních buněk a urychlují hojení ran. Působí ve spolupráci se sloučeninami heparin sulfátu a proteoglykany, modulují buněčnou migraci, angiogenezi a epiteliálně-mezenchymální integraci. FGF stimuluje proliferaci endoteliálních buněk, fibroblastů, hraje významnou roli ve stimulaci tvorby nových kapilár, stimuluje produkci extracelulární matrix. Stimuluje produkci proteáz a chemotaxi nejen fibroblastů, ale i keratinocytů. Syntetizovány keratinocyty, fibroblasty, makrofágy a trombocyty.
6. Rodina růstových faktorů odvozených z krevních destiček (PDGF). Produkují je nejen krevní destičky, ale také makrofágy, fibroblasty a endotelové buňky. Jsou silnými mitogeny pro mezenchymální buňky a důležitým chemotaktickým faktorem. Aktivují proliferaci gliových buněk, buněk hladkého svalstva a fibroblastů a hrají hlavní roli ve stimulaci hojení ran. Stimuly pro jejich syntézu jsou trombin, nádorový růstový faktor a hypoxie. (PDGF) zajišťuje chemotaxi fibroblastů, makrofágů a buněk hladkého svalstva, spouští řadu procesů zapojených do hojení ran, stimuluje produkci dalších různých cytokinů v ráně a zvyšuje syntézu kolagenu.
7. Transformující růstový faktor - beta (TGF-beta). Představuje skupinu proteinových signálních molekul, včetně inhibinů, stimulinů, kostního morfogenetického faktoru. Stimuluje syntézu matrix pojivové tkáně a tvorbu jizevnaté tkáně. Je produkován mnoha typy buněk a především fibroblasty, endotelovými buňkami, krevními destičkami a kostní tkání. Stimuluje migraci fibroblastů a monocytů, tvorbu granulační tkáně, tvorbu kolagenních vláken, syntézu fibronektinu, buněčnou proliferaci, diferenciaci a produkci extracelulární matrix. Plazmin aktivuje latentní TGF-beta. Studie Livingstona van De Watera a kol. prokázaly, že po zavedení aktivovaného faktoru do intaktní kůže se vytvoří jizva; po přidání do kultury fibroblastů se zvyšuje syntéza kolagenu, proteoglykanů a fibronektinu; po inokulaci do kolagenového gelu dochází k jeho kontrakci. Předpokládá se, že TGF-beta moduluje funkční aktivitu fibroblastů v patologických jizvách.
8. Polyergin neboli nádorový růstový faktor - beta. Patří mezi nespecifické inhibitory. Spolu se stimulátory buněčného růstu (růstovými faktory) hrají inhibitory růstu důležitou roli v realizaci regeneračních a hyperplazijních procesů, mezi nimiž mají zvláštní význam prostaglandiny, cyklické nukleotidy a chalony. Polyergin potlačuje proliferaci epiteliálních, mezenchymálních a hematopoetických buněk, ale zvyšuje jejich syntetickou aktivitu. V důsledku toho se zvyšuje syntéza proteinů extracelulární matrix fibroblasty - kolagenu, fibronektinu, proteinů buněčné adheze, jejichž přítomnost je předpokladem pro hojení ran. Polyergin je tedy důležitým faktorem v regulaci obnovy integrity tkáně.

Z výše uvedeného vyplývá, že v reakci na trauma se v celém těle a zejména v kůži vyvíjejí dramatické, okem neviditelné události, jejichž účelem je udržet homeostázu makrosystému uzavřením defektu. Reflex bolesti z kůže po aferentních drahách dosahuje centrálního nervového systému, poté prostřednictvím komplexu biologicky aktivních látek a neurotransmiterů signály jdou do struktur mozkového kmene, hypofýzy, žláz s vnitřní sekrecí a prostřednictvím tekutého prostředí těla pomocí hormonů, cytokinů a mediátorů vstupují do místa poranění. Okamžitá cévní reakce na trauma ve formě krátkodobého křeče a následné vazodilatace je jasnou ilustrací souvislosti mezi centrálními adaptačními mechanismy a lézí. Lokální reakce jsou tedy propojeny v jednom řetězci s obecnými neurohumorálními procesy v těle zaměřenými na eliminaci následků poranění kůže.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]