Vědci vyvrátili převládající teorii o vzniku kolorektálních nádorů.

Studie vedená výzkumníky z Weill Cornell Medical College poskytuje nové důkazy o tom, že většina kolorektálních karcinomů začíná ztrátou střevních kmenových buněk ještě předtím, než dojde ke genetickým změnám, které rakovinu způsobují. Zjištění, publikovaná 29. května v časopise Developmental Cell, zpochybňují stávající teorii o tom, jak kolorektální karcinom začíná, a nabízejí nové způsoby diagnostiky onemocnění ještě před jeho vznikem.

„Kolorektální karcinom je velmi, velmi heterogenní, což po mnoho let ztěžovalo klasifikaci těchto nádorů pro léčbu,“ uvedl hlavní autor studie Dr. Jorge Moscat, profesor onkologie v patologii na Homer T. Hurst III a místopředseda katedry buněčné a nádorové biologie na katedře patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College. Tato heterogenita, tedy různé charakteristiky nádorových buněk od jednoho pacienta k druhému a v rámci stejného nádoru, činí léčbu obzvláště náročnou.

Kolorektální nádory mohou vznikat ze dvou typů prekancerózních polypů: konvenčních adenomů a pilovitých adenomů. Dříve se předpokládalo, že konvenční adenomy se vyvíjejí z mutací v normálních kmenových buňkách nacházejících se na dně krypt, jamkovitých struktur ve výstelce střeva. Pilotní adenomy jsou naopak spojovány s jiným typem kmenových buněk s fetálními charakteristikami, které se záhadně objevují na vrcholcích krypt. Vědci popsali tyto údajně odlišné procesy tumorigeneze jako „zdola nahoru“ a „shora dolů“.

„Chtěli jsme přesně určit, jak tyto dvě dráhy začínají a jak se vyvíjejí, abychom lépe pochopili jejich heterogenitu s postupující rakovinou,“ uvedla spoluautorka studie Dr. Maria Diaz-Meco, profesorka onkologie v patologii na katedře patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College a členka Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medical College. To je obzvláště důležité u zoubkovaných nádorů, které lékaři někdy přehlížejí kvůli jejich zpočátku plochému tvaru a které se později mohou stát agresivními rakovinami.

Spoluautory studie jsou Dr. Hiroto Kinoshita a Dr. Anjo Martinez-Ordonez, postdoktorandi na katedře patologie a laboratorní medicíny na Weill Cornell Medical College.

Odhalování příčin kolorektálního karcinomu

Vědci již dříve zjistili, že mnoho kolorektálních nádorů u lidí obou typů má abnormálně nízké hladiny proteinů zvaných atypická proteinkináza C (aPKC). Nová studie zkoumala, co se stane, když jsou geny aPKC inaktivovány u zvířecích modelů a kultivovaných střevních organoidů.

„K tomuto projektu jsme přistupovali s využitím teorií zdola nahoru a shora dolů, ale byli jsme překvapeni, když jsme zjistili, že oba typy nádorů vykazovaly po inaktivaci genů aPKC ztrátu střevních kmenových buněk,“ řekl Dr. Moscat, který je také členem Onkologického centra Sandry a Edwarda Meyerových na Weill Cornell Medical College.

Charakteristické apikální kmenové buňky v pilovitých adenomech vznikají až poté, co normální kmenové buňky na dně krypt odumírají, čímž se celá struktura krypty naruší. „Normální rakoviny tedy rostou zdola nahoru a pilovité rakoviny také rostou zdola nahoru,“ řekl Dr. Moscat.

Zjištění naznačují nový jednotný model vzniku kolorektálního karcinomu, kde poškození střevních krypt způsobuje snížení exprese proteinu aPKC, což vede ke ztrátě normálních kmenových buněk na dně krypty. Bez těchto kmenových buněk se krypty nemohou regenerovat. Aby struktura přežila, může buď generovat náhradní populaci regeneračních kmenových buněk na dně, nebo více fetálních kmenových buněk na špičce. Tyto náhradní buňky pak mohou vést k rakovině.

„Pokud lépe pochopíme, jak je regulována exprese proteinu aPKC, mohli bychom být schopni kontrolovat a předcházet rozvoji nádorů a také lépe porozumět jejich progresi,“ řekla Dr. Maria Diaz-Meco.

Tým nyní studuje vzorce exprese aPKC v lidských nádorech v různých stádiích s nadějí, že vyvine molekulární testy, které by mohly být použity pro včasnou detekci nádorů, kategorizaci nádorů u pacientů a vývoj lepších léčebných postupů.