Vědci pomocí RNA nůžek odstranili mutantní gen, který způsobuje rychlé stárnutí u dětí

Děti, u kterých se již ve věku 1–2 let objevují hluboké vrásky, zpomaluje růst a dochází k rychlému stárnutí kostí a cév, mohou trpět Hutchinsonovým-Gilfordovým progerickým syndromem (HGPS), což je vzácná a nevyléčitelná genetická porucha, která postihuje přibližně jednoho z osmi milionů lidí. Průměrná délka života těchto pacientů je pouze 14,5 let a v současné době neexistuje žádná léčba, která by tuto nemoc dokázala zcela vyléčit.

Jediný lék na progerii schválený FDA, lonafarnib (Zokinvy), je extrémně drahý: jedna dávka stojí přibližně 1,4 miliardy jihokorejských wonů (přibližně 1 milion dolarů) a poskytuje pouze mírné prodloužení života o 2,5 roku. Léčba často vyžaduje kombinace s jinými léky a je spojena se závažnými vedlejšími účinky, což zdůrazňuje naléhavou potřebu účinnějších a bezpečnějších terapií.

Výzkumný tým vedený Dr. Sung-Wook Kimem z Centra pro zvířata nové generace Korejského institutu biologických věd a biotechnologií (KRIBB) úspěšně vyvinul první na světě precizní RNA-cílenou terapii progerie založenou na technologii genové regulace nové generace. Jejich inovativní přístup dokáže selektivně eliminovat onemocnění způsobující RNA transkripty a zároveň zachovat funkci normálních genů, což výrazně zlepšuje bezpečnost a otevírá nové možnosti léčby. Výsledky jsou publikovány v časopise Molecular Therapy.

Co způsobuje progerii?

HGPS je způsoben jedinou mutací v genu LMNA, která vede k produkci progerinu, toxického abnormálního proteinu. Progerin narušuje strukturu jaderné membrány buněk, urychluje buněčné stárnutí a způsobuje příznaky podobné předčasnému stárnutí: křehké kosti, kornatění cév a nakonec selhání životně důležitých orgánů.

Nový přístup: „molekulární nůžky“ proti progerinu

Aby se tomu zabránilo, tým Dr. Kima vyvinul RNA-řízené „molekulární nůžky“ založené na RfxCas13d v kombinaci s na míru vyrobenou vodicí RNA (gRNA), která rozpoznává progerin.

Tato přesná technologie rozlišuje mezi mutantní a normální RNA, což umožňuje selektivní destrukci progerinu bez poškození zdravého proteinu lamin A.

Na rozdíl od tradičních technik editace genomu, jako je CRISPR-Cas9, které trvale mění DNA a nesou riziko zavedení chyb mimo cílovou oblast, metoda cílení RNA funguje dočasně, neovlivňuje DNA a je potenciálně reverzibilní, pokud se objeví nezamýšlené účinky.

Výsledky v myším modelu

Když byla tato metoda aplikována na myši s mutací progeria, bylo dosaženo významné reverzibility symptomů onemocnění, včetně:

• Vypadávání vlasů
• Atrofie kůže
• Zakřivení páteře
• Poruchy mobility

Zvířata se také zotavila:

• Tělesná hmotnost
• Funkce reprodukčních orgánů
• Stav srdce a svalů

Co se týče vzhledu a biomarkerů, léčené myši byly podobné zdravým kontrolním zvířatům.

Potenciál nad rámec progerie

Studie navíc zjistila, že hladiny progerinu jsou v stárnoucích lidských kožních buňkách přirozeně zvýšené a použití nové technologie zaměřené na RNA pomohlo oddálit některé známky stárnutí v těchto buňkách.

Univerzální platforma pro budoucí medicínu

Dr. Sung-Wook Kim, hlavní autor studie, uvedl:

„Tato technologie je použitelná nejen pro syndrom Hutchinson-Gilfordovy progerie, ale má také terapeutický potenciál pro více než 15 % genetických onemocnění způsobených chybami v editaci RNA. Očekáváme, že se z ní stane univerzální platforma použitelná pro onemocnění související s věkem, rakovinu a neurodegenerativní poruchy.“