Vědci objevili nový imunosupresivní mechanismus u rakoviny mozku

Docent Filippo Veglia, Ph.D., a jeho tým z Wistarova institutu objevili klíčový mechanismus, kterým glioblastom – závažná a často smrtelná rakovina mozku – potlačuje imunitní systém, takže nádor může růst nerušeně obranyschopností těla.

Jejich objev byl publikován v článku „Glukózou řízená histonová laktace podporuje imunosupresivní aktivitu makrofágů odvozených z monocytů u glioblastomu“ v časopise Immunity.

„Naše studie ukazuje, že mechanismy sebeproliferace rakoviny, pokud jsou dostatečně pochopeny, lze velmi účinně využít proti této nemoci,“ řekl Dr. Veglia.

„Těším se na budoucí studie mechanismů imunosuprese zprostředkované metabolismem u glioblastomu a doufám, že se budeme i nadále dozvídat více o tom, jak lépe porozumět této rakovině a bojovat s ní.“

Doposud bylo jen málo studováno, jak makrofágy a mikroglie odvozené z monocytů vytvářejí imunosupresivní nádorové mikroprostředí v glioblastomu.

Laboratoř Veglia zkoumala buněčné mechanismy imunosuprese u glioblastomu a zjistila, že s postupujícím glioblastomem začínají makrofágy odvozené z monocytů převažovat nad mikrogliemi, což naznačuje, že převaha makrofágů odvozených z monocytů v mikroprostředí nádoru je pro rakovinu prospěšná z hlediska imunitního úniku.

Makrofágy odvozené z monocytů, nikoli však mikroglie, skutečně blokovaly aktivitu T buněk (imunitních buněk, které zabíjejí nádorové buňky) v preklinických modelech a u pacientů. Tým to potvrdil vyhodnocením preklinických modelů glioblastomu s uměle sníženým počtem makrofágů odvozených z monocytů.

Jak se očekávalo, modely s menším počtem maligních makrofágů v mikroprostředí nádoru vykazovaly lepší výsledky ve srovnání se standardními modely glioblastomu.

Glioblastom tvoří něco málo přes polovinu všech maligních nádorů, které vznikají v mozku, a prognóza pro pacienty s touto diagnózou je extrémně špatná: pouze 25 % pacientů přežije první rok po stanovení diagnózy. Glioblastom je nebezpečný nejen kvůli své lokalizaci v mozku, ale také kvůli imunosupresivnímu mikroprostředí nádoru, které činí glioblastom rezistentním vůči slibným imunoterapiím.

Naprogramováním určitých imunitních buněk, jako jsou makrofágy (makrofágy a mikroglie odvozené z monocytů), aby pracovaly pro nádor, a nikoli proti němu, si glioblastom vytváří nádorové mikroprostředí, které umožňuje rakovině agresivní růst a zároveň se vyhýbat protirakovinným imunitním reakcím.

Vyjasnění mechanismu

Poté, co Wegliova laboratoř potvrdila roli makrofágů odvozených z monocytů, se snažila přesně pochopit, jak tyto s rakovinou spojené imunitní buňky fungují proti imunitnímu systému.

Sekvenovali makrofágy, aby zjistili, zda buňky vykazují nějaké abnormální vzorce genové exprese, které by mohly naznačovat geny hrající roli v imunosupresi, a také zkoumali metabolické vzorce makrofágů, aby zjistili, zda abnormální genová exprese souvisí s metabolismem.

Genová a metabolická analýza je dovedla k metabolismu glukózy. Série testů ukázala, že makrofágy odvozené z monocytů se zvýšeným metabolismem glukózy a expresí GLUT1, hlavního transportéru glukózy, blokují funkci T-buněk uvolňováním interleukinu-10 (IL-10).

Tým prokázal, že glioblastom narušuje metabolismus glukózy v těchto makrofágech, což způsobuje jejich imunosupresivní aktivitu.

Laktylace histonů a její role

Vědci zjistili, že klíč k imunosupresivní aktivitě makrofágů odvozených z monocytů související s metabolismem glukózy spočívá v procesu zvaném „laktylace histonů“. Histony jsou strukturní proteiny v genomu, které hrají v určitých kontextech klíčovou roli v expresi genů, jako je IL-10.

Rychlým metabolizováním glukózy produkují makrofágy odvozené z monocytů laktát, vedlejší produkt metabolismu glukózy. Histony se mohou „laktylovat“ (tj. laktát se integruje do histonů) takovým způsobem, že organizace histonů podporuje expresi IL-10, který je produkován makrofágy odvozenými z monocytů na podporu růstu rakovinných buněk.

Řešení problému

Ale jak lze zastavit imunosupresivní aktivitu makrofágů odvozených z monocytů spojenou s metabolismem glukózy? Dr. Veglia a jeho tým identifikovali možné řešení: PERK, enzym, který identifikovali jako regulátor metabolismu glukózy a exprese GLUT1 v makrofágech.

V preklinických modelech glioblastomu cílení na PERK zhoršovalo laktaci histonů a imunosupresivní aktivitu makrofágů a v kombinaci s imunoterapií blokovalo progresi glioblastomu a indukovalo dlouhodobou imunitu, která chránila mozek před opětovným růstem nádoru, což naznačuje, že cílení na osu PERK-laktylace histonů může být schůdnou strategií v boji proti této smrtelné rakovině mozku.