Vakcína proti viru Zika vykazuje v klinických studiích slibné výsledky

Společnost Npj Vaccines zveřejnila výsledky předuniverzitních studií kandidátní vakcíny proti viru Zika (ZIKV) sestavené na platformě viru podobných částic (VLP). Vědci „zasadili“ doménu III obalového proteinu Zika (EDIII) na povrch nanočástice z kapsidy bakteriofága Qβ – oblasti, která produkuje vysoce specifické neutralizační protilátky a je méně zapojena do křížových reakcí s jinými flaviviry (a proto představuje nižší riziko ADE, tj. zesílení protilátek). Tento design se ukázal jako samoadjuvantní: nebyly potřeba žádné další látky zvyšující imunitní odpověď. Ve dvou dávkách (s posilovačem po 21 dnech) vakcína způsobila silnou Th1 odpověď a neutralizační protilátky u myší a u zvířat vnímavých k viru Zika (model s defektní interferonovou odpovědí) zabránila poškození mozku a varlat po infekci.

Pozadí studie

Virus Zika je flavivirus přenášený primárně komáry rodu Aedes, ale také vertikálně (z matky na plod), sexuálně a krví. Většina dospělých má mírnou infekci, ale při infekci během těhotenství může virus infikovat placentu a vyvíjející se mozkovou tkáň plodu a způsobit vrozený syndrom Zika (včetně mikrocefalie a očních lézí). Virus byl také detekován ve spermatu, což podporuje sexuální přenos a činí prevenci zásadní pro reprodukční zdraví.

Navzdory intenzivnímu vývoji protiopatření po epidemii v letech 2015-2016 stále neexistují žádné licencované vakcíny proti viru Zika. Existuje několik překážek: klesající incidence ztěžuje provádění rozsáhlých studií fáze III, financování a zájem průmyslu zakolísaly a biologie příbuzných flavivirů zvyšuje riziko protilátkami zprostředkovaného zesílení (ADE) – kdy zkříženě reagující, slabě neutralizující protilátky (jako jsou ty, které se vyskytují po horečce dengue) mohou infekci zesílit. Kandidáti na vakcíny proto oceňují návrhy vakcín, které cílí na typově specifické neutralizační epitopy a minimalizují zkřížené reakce.

Za jeden z těchto „úzkých“ cílů je považována doména III obalového proteinu (EDIII): u lidí po infekci Zika je významná část silných neutralizačních protilátek zaměřena právě sem a samotná EDIII obsahuje motiv vázající receptor a méně se „překrývá“ s horečkou dengue ve srovnání s jinými oblastmi proteinu E. Proto se EDIII aktivně používá při návrzích proteinových, nanočásticových a vektorových vakcín v naději, že se dosáhne vysoce specifické neutralizační odpovědi s nižším rizikem ADE.

Pro „posílení“ imunogenity takových bodových cílů bez zbytečných aditiv se často používají virové částice (VLP). Ty napodobují velikost a geometrii viru, opakovaně a pravidelně se opakují s epitopy, dobře pronikají do lymfatických uzlin a účinně aktivují B buňky. Platformy založené na bakteriofágech (například Qβ) umožňují chemické připojení domén jako EDIII k povrchu „prázdných“ kapsid – výsledkem je kompaktní, bezpečný „ježek“ bez genetického materiálu, který často funguje jako „autoadjuvant“. Tento přístup má již dlouhou historii v preklinických studiích a řadu registrovaných VLP vakcín proti jiným infekcím.

Proč je to důležité?

Zika nadále představuje hrozbu především pro těhotné ženy: virus infikuje placentu a prekurzorové buňky nervové soustavy plodu, čímž zvyšuje riziko vrozeného syndromu Zika s mikrocefalií a těžkými vývojovými vadami; v semenné tekutině může virus přetrvávat měsíce, což podporuje sexuální přenos. Navzdory letům práce stále neexistují žádné licencované vakcíny; navíc každé řešení musí být co nejbezpečnější vzhledem ke známému problému ADE u příbuzných flavivirů (např. dengue). Nový kandidát řeší obě výzvy: cílí na EDIII (typově specifičtější cíl) a nevyžaduje externí adjuvancia, což zjednodušuje formulaci a potenciálně snižuje rizika.

Jak vakcína funguje (a proč se pozornost zaměřuje na EDIII a VLP)

Konstrukt je nanočástice ve tvaru „ježka“: cíle EDIII jsou chemicky „přišity“ na ikosaedrickou strukturu Qβ (≈27 nm) a výsledná koule se zvětší na ≈47 nm – tak akorát pro „chuť“ imunitního systému. VLP opakovaně a pravidelně opakují epitopy, přímo aktivují B buňky a jsou snadno „zachyceny“ buňkami prezentujícími antigen, což celkově urychluje produkci IgG a kvalitu sekundární odpovědi. Samotný EDIII byl získán v E. coli a zesítěn s VLP pomocí standardních linkerů (SMPH/SATA) – bez virové RNA a bez živých virů. Tento design je imunogenní i bezpečný.

Co ukázaly experimenty: imunogenicita a ochrana – krok za krokem

V sérii šesti nezávislých experimentů autoři testovali jak imunitní odpověď (kmen divokého typu C57BL/6), tak skutečnou ochranu během infekce (citlivý model G129 s deficitem receptoru pro interferon typu I). Režim zahrnoval základní očkování + posilující dávku po 21 dnech; dávky 20 nebo 50 μg EDIII-QβVLP.

• Humorální odpověď. Po dvou vakcinacích titry neutralizačních protilátek potlačily cytopatický účinek ZIKV u většiny myší při ředění ≈1:80; protein EDIII samotný bez „přistání“ na VLP takové protilátky neprodukoval. Poměr IgG2b/IgG1 se posunul směrem k Th1, což je charakteristické pro antivirový profil.
• Buněčná odpověď. Ve slezinách vakcinovaných zvířat se zvýšila sekrece IFN-γ a TNF-α, zvýšil se podíl efektorových T buněk (CD38^high, CD62L^low) a zvýšila se populace CD4+ TNF-α+ / IL-2+ v nepřítomnosti „alergenního“ IL-4.
• Ochrana orgánů během infekce. Dva týdny po posilující dávce byly myši kmene G129 infikovány 10^5 PFU brazilského kmene ZIKV. Kontrolní skupina vykazovala úbytek hmotnosti, vysoké titry viru v játrech, ledvinách, vaječnících a zejména v mozku; histologie ukázala nekrózu a mikrohemoragie v mozkové kůře a středním mozku. Vakcinovaná zvířata si udržela svou hmotnost, hladiny viru v orgánech byly sotva detekovatelné a mozek vypadal jako mozek zdravých zvířat. U samců vakcína zabránila atrofii varlat, čímž zachovala velikost, hmotnost a normální architekturu semenných kanálků.

Čím se tento přístup liší od předchozích?

• Pro zachycení neutralizačních a typově specifických protilátek a snížení zapojení „zkřížených“ epitopů, které by teoreticky mohly přispívat k ADE, je zvoleno úzké cílení namísto „celé obálky“ EDIII.
• Samoadjuvovaná platforma. Qβ-VLP samotné fungují „jako adjuvans“, což eliminuje potřebu dalších aditiv – a navíc je výroba jednoduchá biotechnologicky (EDIII z E. coli, chemická konjugace).
• Ochrana orgánů jako cílový ukazatel. Autoři se zaměřili nejen na titry, ale také na funkční výsledky – histologii mozku a varlat, která je důležitá konkrétně pro patogenezi viru Zika.

Kde je opatrnost?

Jedná se o preklinickou studii na myších. Model G129 je přecitlivělý na virus a není identický s lidmi; dávky a intervaly očkování jsou experimentální. Neutralizační titr ( CPE-VNT ~1:80 ) je dobrým vodítkem pro myši, ale nelze jej přímo přenést k predikci ochrany u lidí. Ačkoli má volba EDIII snížit rizika ADE, nakonec o této otázce rozhodnou pouze víceúrovňové preklinické testování (včetně primátů) a klinické fáze.

Co je další logickou věcí, kterou by měli autoři a regulátoři udělat?

• Rozšířit preklinickou analýzu: testovat bezpečnost/účinnost na modelech březosti a primátů; upřesnit dávkování a schéma; testovat šíři kmenů a trvání ochrany.
• Porovnejte platformy: nahý EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, vektorová řešení typu head-to-head pro neutralizaci, T-buněčnou odpověď a orgánovou patologii.
• Monitorovat dohled: v kontextu sporadických ohnisek (Indie, Brazílie) je prioritou připravenost fáze I u dospělých, po níž bude následovat opatrné rozšíření na zranitelné skupiny.

Stručný průvodce: Co jsou VLP vakcíny a proč jsou oblíbené?

• Žádný genom - žádné riziko replikace. VLP napodobují tvar viru, ale uvnitř jsou prázdné.
• Vícenásobná „ukázka“ epitopů. Opakování signálu zesiluje spouštění B-buněk.
• Velikost je „vhodná“ pro lymfatický systém. Částice o velikosti ≈20–100 nm efektivně vstupují do lymfatických uzlin a setkávají se s T-folikulárními buňkami.
• Flexibilní chemie. Různé antigeny lze zavěsit na stejný „framework“ – což je výhodné pro vývoj platformy.

Kontext: Proč závod o vakcínu proti viru Zika ještě neskončil

Ani mimo velké epidemie vir Zika nezmizel: počet lidí v rizikových zónách se pohybuje v miliardách, nositelé viru Aedes rozšiřují svůj areál, přenos je možný nejen komáry, ale i vertikálně/pohlavně/krví. Infekce během těhotenství může vést k závažným vývojovým vadám – od mikrocefalie až po kognitivní poruchy – což z očkování činí problém reprodukčního zdraví.

Zdroj výzkumu: Côrtes N. a kol. Vakcína na bázi VLP chrání před infekcí virem Zika a zabraňuje poškození mozku a varlat. npj Vaccines, 27. května 2025 (svazek 10, článek 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4