Studie zdůrazňuje potřebu terapie HIV specifické pro buněčný typ

Výzkumníci z University of Illinois prokázali důležitost cílení na specifické typy buněk při léčbě HIV. Jejich studie, publikovaná v Proceedings of the National Academy of Sciences, je jednou z prvních, která zkoumá rozdílné nebo buněčně specifické účinky modulace latence HIV na myeloidní buňky.. Buňky, typ imunitní buňky produkované v kostní dřeni.

Jednou z hlavních překážek eliminace infekce HIV je zvládnutí latence neboli období, během kterého infikovaná buňka leží v nečinnosti a nemůže produkovat virus. Latentní buňky HIV se shromažďují v těle v místech známých jako rezervoáry. Latentní rezervoáry jsou problematické, protože mohou kdykoli začít produkovat virus.

Úplná eradikace onemocnění bude vyžadovat odstranění všech latentních buněk z těla nebo trvalou rezistenci vůči aktivačním podnětům. Reaktivaci však může způsobit řada faktorů, včetně signálů, které řídí diferenciaci myeloidních buněk.

Regulace latence HIV v makrofázích odvozených od monocytů (MDM) může představovat riziko šíření viru. Diferenciace monocytů na makrofágy může způsobit reaktivaci HIV a potenciálně podporovat šíření viru do tkání (vlevo nahoře). Klinický kandidát, Auranofin, snižuje virovou DNA v krvi a podporuje latenci HIV v T buňkách a monocytech, ale způsobuje reaktivaci HIV u MDM (vlevo dole). U MDM předpokládáme, že inhibice TrxR pomocí Auranofinu vede k akumulaci reaktivních forem kyslíku (ROS), což způsobuje aktivaci NF-κB a aktivaci promotoru HIV LTR (vpravo). Inhibice TrxR potenciálně snižuje redukci substrátu tím, že umožňuje proteinu Tat zůstat převážně oxidovaný, kde se může vázat na TAR a iniciovat transkripci HIV. Zdroj: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Po mnoho let se výzkum léčby HIV soustředil na dva přístupy známé jako „šokovat a zabít“ a „zablokovat a uzamknout“. První z nich funguje ve spojení s antiretrovirovou terapií na aktivaci latentně infikovaných buněk a jejich usmrcení prostřednictvím apoptózy neboli programované buněčné smrti, zatímco druhý způsobí, že infikované buňky vstoupí do hlubokého latentního stavu, ze kterého se nemohou samy reaktivovat.

Výzkum těchto technik se tradičně zaměřoval na typ bílých krvinek nazývaných T buňky, které jsou hlavním cílem infekce HIV. Latentní rezervoáry se však neskládají pouze z T buněk; ve skutečnosti obsahují desítky různých typů buněk, z nichž každý má své vlastní jedinečné vzorce exprese genu HIV.

"Existuje obrovská rozmanitost buněk, dokonce i v rámci jediné linie," řekl Collin Kieffer, odborný asistent mikrobiologie a autor článku. "Variabilita odezvy v těchto rezervoárech se zvyšuje s každým novým typem buňky."

Alexandra Blanco, postgraduální studentka v Kiefferově laboratoři, chtěla studovat typy buněk, které v tradičním výzkumu HIV chyběly. Zaměřila se na myeloidní buňky a vytvořila klonovou knihovnu obsahující 70 populací latentně infikovaných monocytů. Blanco poté analyzoval klonální populace a jejich reakce na aktivaci. Odpovědi se výrazně lišily, což zdůrazňovalo velkou rozmanitost v rámci jednoho typu buňky.

Toto pozorování vyvolává novou otázku: Opravdu různé typy buněk vykazují různé reakce na léčbu latence HIV? Výsledky jejich studie skutečně ukázaly, že některá anti-HIV latenční terapeutika mohou podporovat latenci v T buňkách a monocytech, zatímco v makrofázích mohou latenci zvrátit.

"Ne všechny buňky v těle jsou stejné," řekl Kieffer. "Dává tedy smysl, že ne všechny infikované buňky budou reagovat na virus stejným způsobem."

Jejich práce zdůrazňuje, že je třeba, aby budoucí léčba HIV zvažovala všechny typy buněk a to, jak by každá buňka mohla reagovat na potenciální terapie.

Jejich zjištění jsou založena na výzkumu Roye Dara, bývalého profesora bioinženýrství z Illinois, jehož laboratoř studovala heterogenitu v genové expresi HIV.

"On to začal a my jsme to převzali a přinesli to tam, kde je teď," řekl Kieffer. "Spolupráce tedy tyto výsledky skutečně nastartovala. Naše laboratoř se obrátila novým směrem a jsme z toho opravdu nadšení."

Další a neočekávané zjištění z Blancovy analýzy odhalilo změny velikosti a tvaru buněk v reakci na infekci, což naznačuje, že HIV může změnit buněčnou morfologii. Blancovým dalším cílem je určit biologické mechanismy, které jsou základem těchto fenotypových změn.

Kieffer a členové jeho laboratoře se také těší na replikaci svých výsledků, které byly z velké části provedeny na buněčné linii, v primárních buňkách. Replikace výsledků v modelu více podobnému člověku by zlepšila klinickou relevanci studie, vysvětlil Kieffer.

"Rádi bychom provedli větší screening v T buňkách, monocytech a makrofázích, abychom identifikovali potenciální léky, které by mohly fungovat ve všech těchto typech buněk," řekl Blanco. "Mohli bychom najít ještě více molekul, které se nechovají způsobem specifickým pro buněčný typ."