„Riziko před početím“: Mateřská obezita spouští autismus před otěhotněním

Vědci na myších prokázali, že mateřská obezita PŘED početím může sama o sobě „přeprogramovat“ vyvíjející se mozek potomka a u samců způsobit behaviorální rysy podobné autismu. Klíčem se ukázala být neuroepigenetika: transkripční sítě a metylace DNA v genu Homer1, který řídí synaptickou plasticitu, se změnily na úrovni kortexu a hipokampu. Práce byla publikována v časopise Cells (MDPI).

Pozadí

• Kontext DOHaD: Myšlenka „vývojových původů nemocí“ uvádí, že stav rodičů před těhotenstvím a během něj programuje zdraví dítěte prostřednictvím metabolických a epigenetických mechanismů. U obezity byly prokázány posuny v metylaci DNA, modifikacích histonů a mikroRNA v placentě a fetálních tkáních.
• Epidemiologie: U lidí je BMI matky ≥ 30 před otěhotněním spojeno se zvýšenou pravděpodobností NPC/AD u dětí; metaanalýzy a rozsáhlé přehledy poskytují důkazy o souvislosti, ale zdůrazňují roli matoucích faktorů (genetika, sociální faktory) a potřebu důkladnějšího designu studií.
• Proč je období „před početím“ důležité: mateřská obezita ovlivňuje oocyty ještě před oplodněním – byly popsány defekty meiózy, mitochondrií a anomálie metylace DNA; některé změny se neobnoví ani po návratu k normální stravě. To vytváří okno zranitelnosti právě před otěhotněním.
• Jak oddělit prekoncepční účinky od gestačních: pro „čistý“ test se používá IVF + embryonální transfer/křížová pěstounská péče na zvířecích modelech – přesně to se provádí v aktuální studii Cells, která ukazuje, že expozice HFD pouze před početím u dárkyně oocytů je již dostatečná pro fenotyp u potomka.
• Neuroepigenetická osa HOMER1: HOMER1/Homer1a jsou na aktivitě závislé regulátory synaptické plasticity; Homer1a se podílí na řízení excitačních synapsí, což má důsledky pro učení/paměť a citlivost sítě. Změny izoforem/metylace v Homeru1 zjištěné v této práci se proto jeví jako biologicky pravděpodobné.
• Rozdíly mezi pohlavími: U lidí a zvířat se fenotypy související s autismem častěji projevují u mužů; nedávná data CDC potvrzují vyšší prevalenci PAS u chlapců (poměr mužů a žen ≈3,4:1 v roce 2022), což je v souladu s mužskou zranitelností v modelech.
• Praktické důsledky pro veřejné zdraví spočívají v tom, že zaměření na zdraví před početím (hmotnost, inzulínová rezistence, výživa, zánět) je opodstatněno nejen porodnickými, ale i neurovývojovými riziky; odborníci však doporučují zvážit změny stravy/životního stylu včas a vyhnout se extrémním zásahům těsně před početím.
• Omezení datové sady: Kauzalita u lidí nebyla prokázána; matoucí účinky jsou značné. Zvířecí modely poskytují mechanistické vodítka (oocyt-epigenetika → mozek → chování), ale vyžadují pečlivé převedení do klinické praxe. Aktuální článek v časopise Cells přidává další dílek do skládačky: prekoncepční expozice matky může zanechat dlouhodobý neuroepigenetický otisk na potomstvo.

Co udělali?

Pro oddělení účinků před početím a během těhotenství tým použil IVF + embryonální transfer a křížovou pěstounskou péči. Dárkyně a/nebo náhradní matky byly krmeny stravou s vysokým obsahem tuku (HFD, 45 % kcal tuku) po dobu 8–10 týdnů, čímž vznikly tři skupiny:

1. KONTROLA – dárci a náhradní matky na normální stravě;
2. GAM-HFD - obezita pouze u dárkyň oocytů (před početím), náhradní matky jsou normální;
3. SUR-HFD - normální dárci, obezita u náhradních matek (pouze během těhotenství).

Potomci byli podrobeni řadě testů: ultrazvukové vokalizace (PND 8/10/12), tříkomorový test sociální preference (PND 25), test péče o sebe (PND 30) a plus bludiště (PND 40). K molekulární analýze byly odebrány vzorky mozkové kůry (RNA-seq) a hipokampu (WGBS - whole genome bisulfite seqensing).

Hlavní výsledky

• Chování: U mužů ze skupiny GAM-HFD – tedy u těch, u kterých byla obezita přítomna pouze před početím (u dárkyň oocytů) – byly pozorovány rysy podobné autismu (propojení/komunikace, socialita, stereotypie). V případě obezity pouze během těhotenství (SUR-HFD) nedošlo k žádným významným změnám. Úzkost se nezměnila. Velikost behaviorálních skupin: n=7.
• Transkriptom: v kortexu se „autistické shluky“ genů sbíhaly na Homer1; u „nepostižených“ sourozenců ze stejné linie GAM-HFD byly aktivovány další, pravděpodobně kompenzační moduly (stres/apoptóza/metabolismus).
• Epigenetika: v hipokampu nebyly pozorovány žádné globální metylační posuny, ale na alternativním promotoru Homer1 byl odhalen pozoruhodný obraz: u myší „klasifikovaných do ASD“ byl demetylovaný, u kontrolní skupiny hypermetylovaný a u „rezistentní“ NESTED byl intermediární. To je spojeno se zvýšenou expresí krátké, aktivitou indukované izoformy Homer1a, která mění postsynaptickou architekturu.

Proč je to důležité?

• Práce poukazuje na kritické období před otěhotněním, kdy metabolický stav matky může nastavit dlouhodobé neurovývojové trajektorie u potomků prostřednictvím epigenetického přeprogramování neuronálních genů. To doplňuje epidemiologické signály spojující mateřskou obezitu a riziko poruch autistického spektra (PAS).
• Identifikace specifické osy Homer1/Homer1a poskytuje referenční bod pro biomarkery a budoucí intervence zaměřené na regulaci specifických izoform a synaptickou plasticitu.

Co to nedokazuje (důležité upozornění)

• Jedná se o model s omezeným počtem myší; molekulární analýzy byly provedeny na malé podskupině (n=3 na sekvenční skupinu) bez rozlišení buněčného typu. Je nutná validace u jiných kmenů/věků a longitudinálních sérií.
• Samotná IVF/superovulace může ovlivnit epigenetiku, ačkoli všechny zde uvedené skupiny podstoupily stejné postupy. Kauzalita na úrovni metylace → chování vyžaduje funkční validaci (manipulace s promotorem/izoformou).
• Zjištění nelze přímo aplikovat na člověka: epigenetická topologie a prahy zranitelnosti se u jednotlivých druhů liší.

Praktické poznámky a co bude dál

• Lékařský smysl spočívá v prevenci před početím: kontrola hmotnosti, inzulínové rezistence, výživy a zánětu před plánováním těhotenství nemusí být o nic méně důležitá než péče během těhotenství. (Toto je závěr založený na logice výsledků; tato práce zatím nestanovuje klinická doporučení pro lidi.)
• Vědecké kroky: (1) validace signatur Homer1a v nezávislých modelech/tkáních a na úrovni jednotlivých buněčných typů; (2) kauzální testy (alternativní editace metylace promotorů, optogenetika/chemogenetika izoforem); (3) hledání krevních epigenetických proxy pro včasný screening.

Zdroj: Allan NP a kol. PreConception Maternal Obezita propůjčuje myším potomkům chování podobné poruchám autistického spektra prostřednictvím neuroepigenetické dysregulace. Cells 14(15):1201, 2025. Otevřený přístup. https://doi.org/10.3390/cells14151201