Rakovinné buňky a lipolýza: Jak rakovina prsu krade energii tukovým buňkám

Článek publikovaný v časopise Nature Communications ukazuje přímou „komunikační linii“ mezi nádorovými buňkami a sousedními tukovými buňkami v prsu. Vědci zjistili, že mezi buňkami rakoviny prsu a adipocyty se tvoří mezery mezi buňkami, kterými přenášející molekula cAMP prochází z nádorových buněk do tuku. To spouští lipolýzu v blízké tukové tkáni a uvolňuje mastné kyseliny – palivo pro nádor. Klíčovým „konektorem“ je protein konexin-31 (Cx31, gen GJB3 ): když je jeho hladina u trojitě negativního karcinomu (TNBC) zvýšená, spojení je silnější, lipolýza je aktivnější a nádory rostou agresivněji; když je Cx31 snížen, růst je inhibován. Autoři to demonstrují na materiálech pacientů, xenograftových a kokultivačních modelech a na myších.

Pozadí studie

Rakovina prsu neroste ve vakuu, ale v „bloku“ imunitních buněk, fibroblastů a zejména tukové tkáně. V posledních letech se ukázalo, že adipocyty v blízkosti nádoru (adipocyty asociované s rakovinou) nejsou jen dekorací: aktivují lipolýzu, uvolňují volné mastné kyseliny, a tím vyživují rakovinné buňky, čímž zvyšují jejich proliferaci, migraci a odolnost vůči stresu. Tento metabolický provoz byl prokázán jak v kokulturách, tak in vivo a studie zdůrazňují, že čím je mikroprostředí mastnější, tím vyšší je pravděpodobnost, že nádor přejde na „tukové palivo“.

U trojitě negativního karcinomu prsu (TNBC) je tato závislost na lipidech obzvláště výrazná. Mnoho studií spojuje agresivitu TNBC se zvýšeným oxidačním využitím mastných kyselin (FAO) a u podtypu s vysokým MYC je to téměř „podpis“ metabolismu: mastné kyseliny vstupují do mitochondrií, vyživují dýchací řetězec a podporují onkogenní signály (až do aktivace Src). Proto je zde zájem o léky, které působí na FAO a obecně narušují „přívod tuků“ v mikroprostředí nádoru.

Na druhé straně „drátu“ je biochemie tukové buňky. Klasické schéma je následující: růst cAMP v adipocytech zapne PKA, která fosforyluje hormonálně citlivou lipázu (HSL) a s ní spojené proteiny tukové kapky (například perilipin), což spouští rozklad triglyceridů. Tento okruh cAMP→PKA→HSL/ATGL je centrálním přepínačem lipolýzy, dobře popsaným ve fyziologii tukové tkáně. Pokud je poblíž „spotřebitel“ – aktivní nádor, volné mastné kyseliny téměř okamžitě jdou na jeho potřeby.

Klíčovým chybějícím dílkem skládačky je, jak přesně nádor vysílá příkaz „spálit tuk“ sousedním adipocytům. Jedním z kandidátů jsou mezerové spoje: kanály tvořené konexiny, kterými buňky přímo vyměňují malé molekuly, včetně cAMP. V onkologii se konexiny chovají různými způsoby – od ochranné role až po podporu invaze – a závisí na izoformě a tkáňovém kontextu (Cx43, Cx26, Cx31 atd.). Proto se do popředí dostala myšlenka „drátového“ metabolického spojení mezi rakovinou a tukem: pokud lze přes mezerové spoje přenášet signál, který zapne lipolýzu hned vedle nádoru, vysvětlí to trvalý tok paliva a otevře nové terapeutické cíle (selektivní modulace konexinů, narušení kanálu „rakovina↔tuk“).

Jak bylo toto testováno?

Vědci se nejprve „podívali na realitu“: změřili složení tkáně 46 pacientů pomocí tříkomponentní mamografické techniky (3CB) a porovnali lipiditu normální tkáně v různých vzdálenostech od nádoru (soustředné „kruhy“ v rozmezí 0–6 mm). Čím blíže k nádoru, tím méně lipidů a menší adipocyty – klasické známky zahrnuté lipolýzy. Tato pozorování byla podpořena proteinovými a transkriptomickými daty: markery cAMP-dependentní lipolýzy (fosforylovaný HSL atd.) jsou zvýšené v tukové tkáni sousedící s nádorem.

Tým poté ukázal, že rakovinné buňky se skutečně spojují s adipocyty prostřednictvím funkčních mezerových spojů: v testu přenosu barviva mezi buňkami signál prošel a inhibitor mezerových spojů karbenoxolon tento přenos výrazně snížil a způsobil akumulaci cAMP v nádorových buňkách, což je známka toho, že cAMP normálně „uniká“ kanály do svých sousedů. V kokultivaci s primárními adipocyty procházel fluorescenční analog cAMP z nádorových buněk do tuku a tento tok byl utlumen, když byl Cx31 částečně „vypnut“. V reakci na to adipocyty zapnuly geny závislé na cAMP (například UCP1), což naznačuje aktivaci dráhy, která vede k lipolýze.

Konečně, v myších modelech TNBC částečné snížení hladin Cx31 v implantovaných nádorových buňkách zpozdilo vznik a konečný výsledek nádoru; markery lipolýzy v přilehlé tukové tkáni klesly. Pozoruhodná kontrola: pokud byla lipolýza u těchto myší farmakologicky spuštěna (agonista β3-adrenergního receptoru CL316243), zpoždění nástupu nádoru zmizelo – jako by rakovina byla „krmena“ obcházením blokovaných kontaktů. Toto je silná kauzální souvislost mezi mezerovými spoji → cAMP v tuku → lipolýza → růst nádoru.

Hlavní věc je na jednom místě

• Přímý kontakt „rakovina↔tuk“. Nádorové buňky tvoří s adipocyty mezerové spoje, kterými přenášejí cAMP.
• Lipolýza v blízkosti nádoru. V tukové tkáni sousedící s nádorem jsou u pacientů i modelů zvýšené markery lipolýzy a adipocyty jsou menší a chudší na lipidy.
• Viníkem je Cx31 (GJB3). Zvýšená hladina Cx31 je spojena s agresivitou TNBC a zvýšenou lipolýzou v jejím okolí; snížená hladina Cx31 zpomaluje růst nádoru in vivo.
• TNBC s vysokým obsahem MYC jsou zranitelnější. Linie TNBC s vysokými hladinami MYC jsou citlivější na blokádu mezerových spojů, což zdůrazňuje metabolickou závislost těchto nádorů.
• Funkční ověření: Umělé zapnutí lipolýzy u myší kompenzuje ztrátu Cx31 – to znamená, že tok lipidů z tuku ve skutečnosti vyživuje nádor.

Proč je to důležité?

Nádory prsu téměř vždy rostou v „moři“ tuku. Dlouho je známo, že TNBC snadno „hoří“ oxidací mastných kyselin; otázkou však zůstávalo: jak se rakovina systematicky napojuje na zdroj paliva? Nová práce doplňuje chybějící prvek: nejen „chemii na dlouhé vzdálenosti“ (cytokiny/hormony), ale také „komunikaci na krátkou vzdálenost“ prostřednictvím mezerových spojení. To mění pohled na mikroprostředí nádoru a otevírá nové terapeutické možnosti – od inhibitorů Cx31/mezerových spojení až po narušení lipidového „můstku“ na straně tuku.

Trochu hlouběji do mechaniky

Gap junctions jsou nanokanály mezi sousedními buňkami, sestavené z konexinů (v tomto případě Cx31). Propouštějí malé signální molekuly, včetně cAMP. Když rakovina „vrhne“ cAMP do adipocytu, adipocyt přijme signál jako povel k „spalování tuků“: aktivuje se hormonálně citlivá lipáza (HSL) a další enzymy, triglyceridy se rozloží na volné mastné kyseliny, které nádor okamžitě přijme a oxiduje. Výsledkem není jen sousedství, ale metabolická symbióza.

Co by to mohlo znamenat pro léčbu – nápady, které vás napadají

• Zablokujte komunikační „drát“.
  • vývoj selektivních inhibitorů Cx31 nebo modulátorů mezerových spojení v nádorech;
  • lokální strategie, jak zabránit „vypínání“ prospěšných kontaktů ve zdravých tkáních.
• Vypněte palivo.
  • cílená lipolýza v přilehlém tuku (beta-adrenergní osa),
  • cílí na oxidaci mastných kyselin v nádorech (inhibitory FAO), zejména u TNBC s vysokým obsahem MYC.
• Diagnóza a stratifikace.
  • stanovení exprese GJB3 /Cx31 v nádoru;
  • vizualizace lipidového gradientu kolem nádoru (3CB/duální mamografie) jako marker aktivního „pumpování“ paliva.

Důležitá omezení

Jedná se převážně o preklinickou práci: zatím neexistuje žádné potvrzení ve formě randomizovaných klinických studií cílů Cx31. Karbenoxolon je inhibitor pan-gap junction a není vhodný jako přesný klinický nástroj; je třeba hledat selektivitu. V tkáních pacientů byly prokázány asociace (lipidové gradienty, markery) a kauzální vztahy byly prokázány v modelech; snášenlivost intervencí v reálné onkologii vyžaduje samostatnou dráhu. Konečně, v nádorech je exprimováno několik rodin konexinů a Cx31 je pravděpodobně jedním z několika hráčů.

Co bude věda dělat dál?

• Mapování konexinů v rakovině: Dešifrování příspěvku dalších rodin GJB k nádorovému „tukovému konektomu“.
• Cíle a nástroje: Navrhnout selektivní blokátory Cx31 a otestovat je v kombinaci s inhibitory FAO/chemoterapií u TNBC s vysokým MYC.
• Klinika „vedle“. Zkontrolujte, zda se v jiných nádorech rostoucích v blízkosti tukových depot (vaječníky, žaludek, omentum) nevyskytují podobné kontakty „rakovina↔tuk“.

Zdroj výzkumu: Williams J. a kol. Jupiční spojení nádorových buněk a adipocytů aktivuje lipolýzu a přispívá k tumorigenezi prsu. Nature Communications, 20. srpna 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3