První objevený mechanismus kognitivního poškození u schizofrenie

Klasickým příběhem schizofrenie je „neurony a synapse“. Stále více důkazů však naznačuje, že je postižena i bílá hmota, tedy oligodendrocyty, buňky, které myelinizují axony a metabolicky podporují neurony. Výzkumníci z Mnichova a jejich kolegové se k problému postavili „z obou stran“: na jedné straně vypěstovali oligodendrocyty a jejich prekurzory z lidských indukovaných pluripotentních buněk (hiPSC) a zkoumali, jak na ně dopadá genetické riziko schizofrenie. Na druhé straně vytvořili „translační“ klinickou kohortu a vybrali pacienty na základě MRI známek poruch bílé hmoty. Výsledek, zjednodušeně řečeno: genetika schizofrenie je spojena s poruchami oligodendrocytového programu a u pacientů se „špatnou“ bílou hmotou jejich iPSC oligodendrocyty již v kultuře vypadají a chovají se jinak – jsou rozvětvenější a mají pozměněný signální/proliferativní program.

Pozadí studie

Schizofrenie byla dlouho považována primárně za „neuronálně-synaptickou“ poruchu. Velké projekty magnetické rezonance však ukázaly, že pacienti mají rozsáhlé poškození bílé hmoty – difuzní MRI obraz (snížená FA, zvýšená RD) se nejlépe vysvětluje poruchami myelinizace. To je důležité i z hlediska načasování: aktivní tvorba bílé hmoty probíhá od raného dětství do adolescence a končí v mladé dospělosti – právě v době, kdy většina lidí zažívá nástup příznaků. To znamená, že se na patogenezi mohou podílet nejen neurony, ale i oligodendrocyty (OL), „myelinizační“ buňky, které určují rychlost vedení vzruchů a konzistenci sítí.

Tuto teorii podporují postmortální studie a další „omiky“: u schizofrenie je popsán pokles počtu OL, posuny v expresi „myelinových“ genů, morfologické změny a dokonce i nerovnováha myelinových lipidů; a myelinový deficit je spojen s kognitivním postižením a pomalejším zpracováním informací. Jinými slovy, část syndromu může pocházet z „bílého konce“ – prostřednictvím defektu v podpoře oligodendrocytů a myelinizaci vodivých drah.

Geneticky je schizofrenie polygenní porucha s vysokou dědičností. Rané GWAS analýzy sice zjistily největší obohacení v neuronálních sadách, ale stále více dat poukazuje na příspěvek oligodendrolinie. Vyvstává klíčová otázka: je sekundární k neuronům, nebo je částečně buněčně autonomní? Je obtížné to testovat v živé lidské tkáni, proto se používají modely iPSC s cílenou diferenciací na prekurzory a zralé OL (včetně zrychlených protokolů s nadměrnou expresí SOX10/OLIG2/NKX6.2, tzv. SON přístup). Takové systémy nám umožňují přímo vidět, jak genetické riziko „dopadá“ na program OL.

Nový článek v časopise Translational Psychiatry tyto mezery překlenuje: autoři ukazují, že transkripční signatury iPSC-OL/OPC jsou obohaceny u asociací schizofrenie a GWAS a že u pacientů předselektovaných pro výrazné abnormality bílé hmoty na DTI vykazují jejich vlastní iPSC-OL v kultuře hyperrozvětvenou morfologii a narušené signální/proliferační dráhy. Tento design podporuje buněčně autonomní přínos OL a navrhuje praktický přístup: stratifikovat podtypy pacientů podle DTI/bílé hmoty a testovat „myelinocentrické“ intervence přesně tam, kde je osa oligodendrocytů nejzranitelnější.

Jak bylo toto testováno?

Autoři porovnali transkriptomy svých hiPSC-oligodendrocytů/OPC s daty z jednotlivých buněk z postmortální lidské tkáně a generovali genové sady podle stadií diferenciace; poté provedli kompetitivní obohacení s využitím sdružených statistik GWAS schizofrenie (nástroj MAGMA). Souběžně byla v klinické kohortě (N = 112) osob se schizofrenií a zdravých kontrol provedena difuzní tenzorová magnetická rezonance (MRI) a účastníci byli stratifikováni podle stupně poškození bílé hmoty pomocí parametrů DTI; z podskupiny s těžkým poškozením byly odebrány kožní/krevní buňky, přeprogramovány do hiPSC a diferencovány do oligodendrocytů (pacienti N = 8, kontroly N = 7). V těchto „personalizovaných“ buňkách byla hodnocena morfologie (větvení, délka větví, počet uzlů) a transkriptom.

Hlavní zjištění

• Oligodendrocytární signatury jsou obohaceny o genetiku schizofrenie. Profily hiPSC-OPC/OL dobře korelovaly s údaji z lidského postmortálního vyšetření a jejich genové sady vykazovaly významné obohacení v asociacích schizofrenie GWAS, což naznačuje buněčně autonomní příspěvek oligodendrolinie.
• Morfologie „zralého“ OL u pacientů je změněna. U iPSC-OL ze skupiny se schizofrenií autoři pozorovali zvýšenou celkovou délku větví a větší počet „křižovatek“ – tedy hypervětvení ve srovnání s kontrolní skupinou.
• Signalizace a proliferace jsou „vypnuty“. Transkriptomická analýza prokázala dysregulaci signálních a dělicích drah oligodendrocytů, což je logicky spojeno s morfologickými posuny.
• Propojení mozku in vivo. Strategie selekce prostřednictvím DTI-bílé hmoty (rozsáhlé poruchy vedení vzruchů, pravděpodobně způsobené myelinem) pomohla zachytit přesně ty pacienty, u kterých je „oligo“ složka nejvýraznější – a tento rys byl „přenesen“ do Petriho misky.

Proč je to důležité?

Schizofrenie je polygenní a genetické riziko se dlouho zdálo být téměř výhradně „neuronální“. Tato práce přidává chybějící článek: část rizika se projevuje přímo v oligodendrocytech a není omezena pouze na sekundární důsledky neuronální dysfunkce. Praktické důsledky jsou dvojí. Zaprvé, myelinocentrické přístupy (modulace zrání OL, remyelinizace) získávají silnější biologickou oporu, zejména u symptomů zpracování informací a kognitivních deficitů, které úzce souvisejí s bílou hmotou. Zadruhé, stratifikace pomocí DTI může pomoci identifikovat podtyp pacientů, u kterých je klíčová osa oligodendrocytů a u kterých lze testovat cílené intervence.

Co je v metodách nového a proč jim můžete důvěřovat

Tým se spoléhal na již validovaný protokol „zrychlené“ oligodendrocytové diferenciace hiPSC s nadměrnou expresí SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) a pečlivě porovnal „buněčná“ data s profily lidských posmrtných buněk, čímž se vyhnul typickým úskalím (rozmazání variability během nadměrné integrace, konzervativní korekce pro vícenásobná srovnání). Rozhodující je, že klinická část se neomezovala pouze na diagnózu: přístup DTI umožnil „uzemnit“ buněčné fenotypy k jednotlivým rysům bílé hmoty. Celkově to zvyšuje důvěru v závěr o buněčně autonomní složce.

Jak to odpovídá předchozím datům?

Rozsáhlé multicentrické MRI studie ukázaly, že bílá hmota je u schizofrenie značně narušena a konfigurace DTI indexů se nejvíce podobá myelinizačnímu defektu, což je právě ta funkce, za kterou jsou OL zodpovědné. Postmortální studie zjistily pokles počtu oligodendrocytů, změny v expresi genů pro „myelin“ a morfologické posuny v OL. Nová studie úhledně „sešívá“ tyto tři úrovně – genetiku, mozek in vivo a buňku – do jediné kauzální linie.

Co by to mohlo znamenat dál?

• Biomarkery podtypů: Kombinace metrik DTI s cirkulujícími/buněčnými markery oligodendrocytových drah mohou tvořit základ pro stratifikaci a prognózu kognitivních výsledků.
• Nové intervenční body. Dráha zrání OL, regulace jejich větvení a proliferace - kandidáti pro farmakologickou modulaci a "doprovod" kognitivní rehabilitace.
• Platformy iPSC pro screening. Personalizovaný OL od pacientů s výraznými poruchami DTI – vhodné testovací prostředí pro testování sloučenin ovlivňujících myelin/větvení/signalizaci.

Omezení

Jedná se o asociační studii: silně naznačuje, že genetika schizofrenie je spojena s funkčními rysy oligodendrocytů, ale neukazuje, že korekce specifického genu „vyléčí“ fenotyp. Podskupina „buněk“ je malá (8 pacientů / 7 kontrol) a výběr DTI, ačkoli chytrý, činí zjištění reprezentativní pro podtyp s významnými abnormalitami bílé hmoty. Konečně, morfologie větvení není přímým měřítkem myelinu; je nutné potvrzení na úrovni elektrické vodivosti a remyelinizace.

Stručně řečeno - tři teze

• Genetické riziko schizofrenie je obohaceno o genové programy oligodendrocytů/OPC; příspěvek této linie je buněčně autonomní.
• U pacientů s abnormalitami bílé hmoty mají jejich iPSC-oligodendrocyty v kultuře hyperrozvětvenou morfologii a narušené signální/proliferační dráhy.
• Strategie DTI → iPSC-OL poskytuje pracovní základ pro personalizované testy a cílené intervence zaměřené na myelinaci a kognitivní funkce.

Zdroj: Chang M.-H. a kol. Modelování iPSC odhaluje genetické asociace a morfologické změny oligodendrocytů u schizofrenie. Translační psychiatrie, 16. srpna 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x