Průlom ve výzkumu stárnutí: blokování IL-11 prodlužuje život a zlepšuje zdraví

Nedávná studie publikovaná v časopise Nature použila myší modely a různé farmakologické a genetické přístupy k prozkoumání, zda prozánětlivé signální chování zahrnující interleukin (IL)-11, který aktivuje signální molekuly, jako je extracelulární signálně regulovaná kináza (ERK) a mTORC1, je spojeno se špatným zdravím a zkrácenou životností.

Výzkum ukazuje, že charakteristické znaky stárnutí, jako je zánět, buněčná senescence a mitochondriální dysfunkce, jsou spojeny s narušením drah zahrnujících signální molekuly, jako jsou ERK, mTORC1, AMP-aktivovaná proteinkináza (AMPK) a serin/threoninkináza 11 (STK11). Metabolické zdraví stárnoucích organismů je spojeno s osou AMPK-mTORC1 a inhibice mTOR u myší prokazatelně prodlužuje jejich životnost.

Studie na zvířecích modelech, jako jsou octomilky, kvasinky a červi, zkoumaly prodloužení délky života. Zjištění z těchto studií však nelze přímo aplikovat na zlepšení zdraví, protože prodloužení délky života není ekvivalentní zlepšení zdraví. Je proto důležité zkoumat účinky různých intervencí na délku života a zdraví odděleně. Vhodné modely jsou v tomto ohledu myši, protože vykazují patologie stárnutí podobné těm u lidí.

Chronický sterilní zánět je charakteristickým znakem dysfunkčního imunitního systému a jedním z klíčových rysů stárnutí. Intervence zaměřené na prozánětlivé cytokiny mohou pozitivně ovlivnit délku života a jeho kvalitu.

Vědci vyslovili hypotézu, že IL-11, profibrotický a prozánětlivý cytokin patřící do rodiny cytokinů IL-6, může být zapojen do patologií spojených se stárnutím a zkrácenou délkou života. Tuto hypotézu založili na roli IL-11 v aktivaci drah ERK-mTORC1 a JAK-STAT3.

Pro tuto studii vědci použili myší modely a kultury lidských hepatocytů. Primární lidské hepatocyty byly kultivovány a stimulovány IL-11 po různou dobu. Supernatanty z těchto buněk byly použity pro testy s použitím zánětlivého panelu sestávajícího z 92 proteinů.

Pro vysoce výkonné fenotypování byly také použity lidské srdeční fibroblasty ošetřené imunoglobulinem G (IgG) nebo X209, neutralizační protilátkou cílenou na alfa podjednotku receptoru IL11 (IL11RA).

Pro experimenty byly použity tři kmeny myší: myši s delecí genu receptoru interleukinu 11 (IL11RA1), myši s delecí genu IL11 a myši s vloženým genem EGFP do genu IL11. Tyto myši byly podrobeny různým léčbám, jako je delece IL-11 a podávání protilátek proti IL-11, a byly použity k hodnocení metabolických parametrů, fyziologických znaků a délky života.

Studie zjistila, že exprese IL-11 byla u stárnoucích myší zvýšena v různých typech buněk a tkání a že delece genu kódujícího IL-11 nebo podjednotky alfa-1 receptoru IL-11 chránila myši před metabolickým poklesem, křehkostí a multimorbiditou s postupujícím věkem.

Podávání protilátek proti IL-11 myším ve věku 75 týdnů a starším po dobu 25 týdnů navíc zlepšilo svalovou funkci, zvýšilo metabolismus, snížilo hladiny biomarkerů stárnutí a zmírnilo křehkost. Delece genu IL-11 prodloužila život myší v průměru o 24,9 % a léčba 75týdenních myší protilátkami proti IL-11 prodloužila střední délku života samců a samic o 22,5 %, respektive 25 %.

Bylo také pozorováno, že inhibice IL-11 významně snižuje výskyt rakoviny a nádorů souvisejících s věkem.

Výsledky zdůrazňují negativní roli prozánětlivého cytokinu IL-11 v délce života a kvalitě života savců. Studie zjistila, že protilátky proti IL-11 zlepšily metabolické parametry a svalové funkce a snížily výskyt rakoviny u myší. Tato zjištění naznačují, že terapeutické cílení IL-11 může být cenné v léčbě rakoviny a léčbě fibrotických plicních onemocnění.