Nový systém nanočástic využívá ultrazvuk pro přesné podávání léků

Řízené podávání léků na vyžádání už dlouho zní jako sen: vstříknout lék do krve a aktivovat ho přesně tam a tehdy, kdy je účinek potřeba. Tým Stanforda a partnerů předvedl funkční platformu, která to dělá v jednoduchém a přeložitelném farmaceutickém jazyce: akusticky aktivované liposomy (AAL) s přidanou sacharózou do jádra. Tato bezpečná, široce používaná pomocná látka v léčivech mění akustické vlastnosti vodní „náplně“ liposomů a nízkointenzivní pulzní ultrazvuk způsobí, že membrána krátce „dýchá“, čímž uvolní dávku léku bez zahřívání tkáně. U krys byl ketamin „zapnut“ ve specifických oblastech mozku a lokální anestetikum poblíž sedacího nervu, čímž se účinek dostavil na správné místo bez zbytečných vedlejších účinků.

Pozadí studie

Cílená farmakologie se dlouhodobě potýká se dvěma hlavními problémy: kam lék podat a kdy jej aktivovat. V mozku je to brzděno hematoencefalickou bariérou, na periferních nervech rizikem systémových vedlejších účinků lokálních anestetik a „šířením“ blokády po tkáních. Potřebujeme nástroj, který by umožnil podat lék obvyklou intravenózní cestou a poté zapnout jeho působení bodově – v několika milimetrech požadované kůry nebo kolem specifického nervového kmene – a pouze po dobu trvání zákroku.

Fyzikální „dálkové ovládání“ léků již bylo vyzkoušeno: světlo (fotoaktivace) je omezeno hloubkou průniku a rozptylu; magnetické a tepelně citlivé nosiče vyžadují specifické vybavení a často i zahřívání tkání, což komplikuje kliniku; mikrobubliny s fokusovaným ultrazvukem jsou schopny otevřít hematoencefalickou bariéru (HBB), ale to je doprovázeno kavitací a mikropoškozením, které je obtížné dávkovat a bezpečně standardizovat. Na druhém konci jsou klasické liposomy: ty jsou kompatibilní s farmaceutickými technologiemi a jsou dobře snášeny, ale příliš stabilní na to, aby dodaly „dávkový impuls na povel“ bez hrubé tepelné nebo chemické stimulace.

Proto ten zájem o akustickou aktivaci bez zahřívání a kavitace. Nízkointenzivní pulzní ultrazvuk proniká hluboko, dlouho se používá v medicíně (neuromodulace, fyzioterapie), je dobře zaostřený a škálovatelný. Pokud je nosič vyroben tak, aby krátké akustické pulzy dočasně zvýšily propustnost membrány a uvolnily část zátěže, je možné dosáhnout režimu „uvolňování léčiva z krabičky“ – řízeného uvolňování – bez tepelného namáhání a prasknutí cévních stěn. Klíčovou jemností je zde složení „jádra“ částice: na něm závisí akustické vlastnosti a odezva na ultrazvuk.

A konečně „translační filtr“: i brilantní fyzika je k ničemu, pokud se platforma spoléhá na exotické materiály. Pro kliniku je zásadní, aby nosič byl sestaven z komponentů GRAS, odolal chladné logistice, byl kompatibilní s hromadnou výrobou a standardy kvality a ultrazvukové režimy odpovídaly obvyklým rozsahům zdravotnických prostředků. Proto se nyní pozornost přesouvá k „chytrým“ verzím již osvědčených lipidových nosičů, kde malá změna vnitřního prostředí (například v důsledku bezpečných pomocných látek) promění liposom v tlačítko „ON“ pro ultrazvuk – s potenciálními aplikacemi od přesné anestezie až po cílenou neuropsychofarmakologii.

Jak to funguje

• Do liposomu se nalije pufr obsahující 5 % sacharózy: tím se zvýší akustická impedance a vytvoří se osmotický gradient, který urychluje uvolňování molekul při vystavení ultrazvuku.
• Na cílovou oblast se aplikuje fokusovaný ultrazvuk (přibližně 250 kHz, pracovní cyklus 25 %, PRF 5 Hz; maximální negativní tlak v tkáních ~0,9–1,7 MPa) a liposom se „otevře“ – léčivo se uvolní z krabičky.
• Důležitý detail: není nutné žádné zahřívání (při 37 °C je účinek ještě vyšší, ale funguje to i při pokojové teplotě) a samotný „cukrový“ přístup využívá pomocné látky GRAS a standardní procesy výroby liposomů.

Co přesně bylo ukázáno

• In vitro: platforma pracuje se čtyřmi léky najednou:
  • Ketamin (anestetikum/antidepresivum);
  • Ropivakain, bupivakain, lidokain (lokální anestetika).
    Přidání 5–10 % sacharózy poskytlo uvolnění ~40–60 % za minutu standardní sonikace; 10 % je silnější, ale má horší stabilitu, takže optimum je 5 %.
• V mozku (CNS): Po intravenózní infuzi přípravku SonoKet (ketaminu v AAL) zvýšil ultrazvuk do mPFC nebo retrospleniální kůry hladiny léku v cílovém místě oproti kontralaterální/kontrolní skupině a indukoval elektrofyziologické změny bez poškození tkáně. Nebylo zjištěno žádné otevření hematoencefalické bariéry ani známky poškození kavitací.
• V periferních nervech (PNS): Přípravek SonoRopi (ropivakain v AAL) s externím ozářením oblasti sedacího nervu vyvolal lokální blokádu na léčené straně bez změn EKG a bez histologického poškození tkáně.

Čísla k zapamatování

• Parametry ultrazvuku: 250 kHz, střída 25 %, PRF 5 Hz; v mozku ~0,9–1,1 MPa, in vitro testy do 1,7 MPa; expoziční „okno“ – 60–150 s.
• Stabilita: Při 4 °C si AAL zachovaly velikost/polydisperzitu po dobu nejméně 90 dnů (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Fyzika jádra: „otevírací“ síla je lineární s akustickou impedancí vnitřního prostředí (korelace r² ≈ 0,97 pro ekviosmolární pufry NaCl/glukóza/sacharóza).

V čem je to lepší než předchozí „ultrazvukové“ nosiče?

• Bez perfluorovaných uhlovodíků a plynových bublin: nižší riziko kavitace a nestability.
• Bez zahřívání tkáně: není třeba „náročných“ teplotních podmínek ani požadavků na šperkařské vybavení.
• Žilní dráha, standardní farmaceutický prostředek: velikost ~165 nm, známé lipidové složky a sacharóza jako klíč k akustické citlivosti.

Proč to klinika potřebuje?

• Neuropsychiatrie: molekuly podobné ketaminu jsou účinné, ale mají hlučné vedlejší účinky. Cílení na mPFC/jiné oblasti by teoreticky vedlo k účinkům s menší disociační/sedační/sympatomimetickou účinností.
• Úleva od bolesti a regionální anestezie: sono-kontrolovaná nervová blokáda má „vysoký účinek, nízký systémový účinek“, slibuje menší kardio- a CNS toxicitu.
• Platforma, nikoli jednorázový projekt: tento přístup je přenositelný na jiné liposomy/polymerní „kapalně-nukleární“ nosiče a potenciálně i na řadu léčiv.

A co bezpečnost a farmakokinetika?

• U potkanů byla histologie mozkových/koncových tkání bez poškození; v experimentech se „špatnými“ parametry se vyskytly mikrokrvácení, ale ne v pracovních režimech.
• V krvi bylo v parenchymálních orgánech s AAL pozorováno více metabolitů a méně nemetabolizovaného léčiva, což je v souladu s absorpcí/metabolismem částic játry na začátku studie a jejich uvolňováním do cílových orgánů během sonikace.

Kde je zde „lžička skepticismu“?

• Jedná se o preklinickou studii na hlodavcích; kinetika absorpce v játrech a základní „únik“ bez ultrazvuku vyžadují optimalizaci.
• Přechod na lidi zjednoduší metabolické detaily (nižší průtok krve játry), ale je povinné potvrzení bezpečnosti/dozimetrie.
• Výběr ultrazvukových režimů a pomocných látek (které silněji posouvají akustiku, ale nenarušují stabilitu) je úkolem další série prací.

Závěr

„Cukrová náplň“ liposomů proměňuje ultrazvuk v tlačítko „ZAP“ pro léky, spíše než v primitivní „kladivo“. Díky tomu lze lék zapnout lokálně – v milimetrových zónách mozku nebo podél nervu – a vypnout ve zbytku těla. Nejde o magii, ale o akustické a osmotické inženýrství – a soudě dle výsledků se velmi blíží tomu, aby se stal rutinním nástrojem cílené farmakologie.

Zdroj: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan a kol. Akusticky aktivovatelné liposomy jako translační nanotechnologie pro cílené podávání léků a neinvazivní neuromodulaci. Nature Nanotechnology (publikováno 18. srpna 2025, otevřený přístup). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.