Nová terapie založená na mRNA slibuje regeneraci srdce po infarktu

Infarkty myokardu zůstávají jednou z hlavních příčin úmrtí a invalidity na celém světě. Pokračující úbytek buněk srdečního svalu – kardiomyocytů – a omezená schopnost srdce regenerovat se často vedou k chronickému srdečnímu selhání. Současné léčebné strategie zvládají příznaky, ale nezvrátí základní poškození.

Vědci z lékařské fakulty Lewise Katze na Temple University nyní identifikovali novou strategii, která by mohla pomoci opravit poškozenou srdeční tkáň reaktivací důležitého vývojového genového markeru.

Ve studii publikované v časopise Theranostics multidisciplinární tým vedený Dr. Rajem Kishoreem, profesorem Laury H. Carnell, držitelem katedry kardiovaskulárních věd Very J. Goodfriend a členem Centra pro objevování stárnutí a kardiovaskulárních onemocnění na Templeově univerzitě, popisuje, jak gen PSAT1, dodaný pomocí syntetické modifikované mediátorové RNA (modRNA), může stimulovat opravu srdečního svalu a zlepšit srdeční funkci po infarktu.

Tato studie představuje důležitý krok vpřed ve vývoji regenerativní léčby ischemické choroby srdeční.

„PSAT1 je gen, který je vysoce exprimován na začátku vývoje, ale v dospělém srdci se stává prakticky neaktivním,“ řekl Dr. Kishore. „Chtěli jsme zjistit, zda by reaktivace tohoto genu v dospělé srdeční tkáni mohla podpořit regeneraci po poranění.“

Aby tuto hypotézu ověřili, vědci syntetizovali PSAT1-modRNA a injekčně ji aplikovali přímo do srdcí dospělých myší bezprostředně po infarktu. Cílem bylo probudit regenerační signální dráhy – konkrétně ty, které souvisejí s přežitím buněk, proliferací a angiogenezí – které jsou aktivní během vývoje, ale u dospělých jsou dormantní.

Výsledky byly působivé. Myši, kterým byla podávána PSAT1-modRNA, vykazovaly ve srovnání s kontrolní skupinou významné zvýšení proliferace kardiomyocytů, snížení jizvení tkání, zlepšení tvorby cév a významné zlepšení srdeční funkce a přežití.

Mechanicky bylo prokázáno, že PSAT1 aktivuje dráhu syntézy serinu (SSP), klíčovou metabolickou síť zapojenou do syntézy nukleotidů a buněčné odolnosti vůči stresu. Aktivace SSP vedla ke snížení oxidačního stresu a poškození DNA, což jsou klíčové faktory při úmrtí kardiomyocytů po infarktu.

Další výzkum odhalil, že PSAT1 je transkripčně regulován YAP1, známým hnací silou regenerativní signalizace. PSAT1 zase podporuje nukleární translokaci β-kateninu, proteinu klíčového pro opětovný vstup kardiomyocytů do buněčného cyklu. Důležité je, že studie také prokázala, že inhibice SSP ruší příznivé účinky PSAT1, což zdůrazňuje ústřední roli této dráhy v srdeční opravě.

„Naše výsledky naznačují, že PSAT1 je hlavním regulátorem srdeční opravy po poranění,“ vysvětlil Dr. Kishore. „Aktivace PSAT1 modRNA umožňuje regenerační programy v srdci, které v dospělých tkáních normálně nejsou dostupné.“

Důsledky studie jsou široké. Technologie modRNA, která nedávno transformovala vývoj vakcín, poskytuje flexibilní a efektivní platformu pro dodávání genů, jako je PSAT1, s vysokou specificitou a omezenými vedlejšími účinky. Na rozdíl od virových genových terapií se modRNA navíc neintegruje do genomu, což snižuje riziko dlouhodobých komplikací.

„Tato studie otevírá novou terapeutickou perspektivu pro ischemickou chorobu srdeční,“ řekl Dr. Kishore. „Otevírá dveře pro další výzkum strategií mRNA pro regeneraci poškozených orgánů.“

Dále vědci plánují vyhodnotit bezpečnost, trvanlivost a optimalizaci podávání terapie založené na PSAT1 u velkých zvířecích modelů. Jejich cílem je také zlepšit kontrolu nad načasováním a lokalizací genové exprese, což je klíčové pro klinické využití.

„Ačkoli je tato práce v preklinické fázi, představuje transformační krok směrem k terapii, která nejen léčí srdeční selhání, ale také mu pomáhá předcházet tím, že opravuje srdce zevnitř ven,“ dodal Dr. Kishore.