Malá molekula je slibná pro obnovu myelinové pochvy

Myši napodobující příznaky roztroušené sklerózy (RS) a laboratorně pěstované lidské mozkové buňky, které byly léčeny novým inhibitorem proteinové funkce zvaným ESI1, prokázaly schopnost obnovit vitální myelinové pochvy, které chrání zdravou funkci axonů.

Průlom, publikovaný v časopise Cell, zřejmě překonává obtíže, které dlouho brzdily předchozí pokusy o zvrácení formy poškození nervů, která lidem s roztroušenou sklerózou zbavuje motorické kontroly a s přibývajícím věkem postupně snižuje kognitivní funkce.

„V současné době neexistují žádné účinné terapie k opravě poškození myelinu u ničivých demyelinizačních onemocnění, jako je roztroušená skleróza,“ říká odpovídající autor Q. Richard Lu, Ph.D., expert na výzkum mozku v Cincinnati Children's. „Tato zjištění jsou významná, protože naznačují nové možnosti léčby, které potenciálně mění terapeutické zaměření od léčby symptomů k aktivní podpoře opravy a regenerace myelinu.“

Stimulace hojení odstraněním překážek

Klíčovým poznatkem, který vedl k novým objevům, bylo pozorování, že poškozené oblasti mozku u roztroušené sklerózy stále obsahují typ buněk potřebný k opravě poškození myelinu, ale onemocnění aktivuje jiné typy buněk a signály, které společně potlačují tuto opravnou funkci.

Tyto užitečné buňky v mozku, nazývané oligodendrocyty, jsou zodpovědné za tvorbu myelinových pochev, které obalují axony nervových buněk, podobně jako plastová izolace kolem drátu. Když je ochranný myelin poškozen, ať už nemocí nebo opotřebením v důsledku stáří, nervová signalizace je narušena. V závislosti na tom, kam poškozené nervy vedou, mohou tato narušení ovlivnit pohyb, zrak, myšlení a další funkce.

Výzkumný tým v podstatě našel způsob, jak odemknout potlačený proces opravy a uvolnit oligodendrocyty (OL) pro plnění jejich úkolů.

Identifikace genetických změn a signálů zapojených do procesu potlačení opravy a nalezení sloučeniny s malou molekulou, která by mohla tuto supresi zvrátit, byl složitý úkol. Projekt, který trval více než pět let, zahrnoval čtyři spoluautory a 29 spoluautorů z Cincinnati Children's, University of Cincinnati a 14 dalších institucí, včetně univerzit v Austrálii, Číně, Německu, Indii, Singapuru a Spojeném království.

Hlavní zjištění týmu:

Identifikace mechanismu, který brání produkci myelinu u roztroušené sklerózy

Analýza konzervované pitevní tkáně ukázala, že OL v lézích RS postrádají aktivační histonovou značku zvanou H3K27ac, zatímco exprimují vysoké hladiny dvou dalších represivních histonových značek, H3K27me3 a H3K9me3, které jsou spojeny s umlčováním genetické aktivity.

Nalezení sloučeniny, která dokáže zvrátit potlačení

Výzkumný tým zkoumal knihovnu stovek nízkomolekulárních sloučenin, o nichž je známo, že cílí na enzymy, které mohou modifikovat genovou expresi a ovlivnit potlačené OL. Tým zjistil, že sloučenina ESI1 (epigenetický inhibitor umlčování-1) byla téměř pětkrát účinnější než kterákoli jiná zkoumaná sloučenina.

Sloučenina ztrojnásobila hladiny požadované histonové značky H3K27ac v OL a zároveň dramaticky snížila hladiny dvou represivních histonových značek. Studie navíc odhalila nový způsob, jakým ESI1 podporuje tvorbu speciálních regulačních uzlů bez membrány, známých jako „biomolekulární kondenzáty“, uvnitř buněčného jádra, které řídí hladiny tuků a cholesterolu.

Tyto uzliny fungují jako ústřední body pro zvýšení produkce esenciálních tuků a cholesterolu potřebných k tvorbě myelinu, důležité složky nervových vláken.

Prokazování výhod u myší a laboratorně pěstované lidské tkáně

U stárnoucích myší i myší napodobujících roztroušenou sklerózu (RS) léčba ESI1 zvýšila produkci myelinové pochvy a zlepšila ztracené neurologické funkce. Testování zahrnovalo sledování aktivace genů, měření mikroskopických nových myelinové pochvy obklopující axony a sledování, zda léčené myši rychleji dokončovaly vodní bludiště.

Tým poté testoval léčbu na laboratorně vypěstovaných lidských mozkových buňkách. Tým použil typ mozkového organoidu zvaného myelinové organoidy, které jsou mnohem jednodušší než plnohodnotné mozky, ale stále produkují komplexní myelinizační buňky. Když byly organoidy vystaveny ESI1, léčba prodloužila myelinovou pochvu myelinizačních buněk, uvádí studie.

Důsledky a další kroky

Roztroušená skleróza je nejznámější z několika závažných neurodegenerativních onemocnění. Nové poznatky by mohly inspirovat nový přístup k zastavení degenerativních účinků těchto onemocnění, říká Lu.

Léčba regenerace myelinu může být také užitečná pro lidi, kteří se zotavují z poranění mozku a míchy.

Nejzásadnějším důsledkem výzkumu je však možnost, že by ESI1 nebo podobné sloučeniny mohly být použity ke zpomalení nebo dokonce zvrácení kognitivních ztrát, ke kterým často dochází s věkem. Mnoho studií ukázalo, že ztráta myelinu hraje roli v kognitivním poklesu souvisejícím s věkem, říká Lu.

Je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda lze ESI1 zařadit do klinických studií jako potenciální léčbu. Například účinky ESI1 může být nutné modifikovat úpravou dávky a trvání léčby nebo použitím „pulzní terapie“ v určitých časových oknech. Je také zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda lze vyvinout ještě účinnější sloučeniny než ESI1.

„Tato studie je jen začátek,“ říká Lu. „Před objevem ESI1 se většina vědců domnívala, že selhání remyelinizace u roztroušené sklerózy je způsobeno zastaveným vývojem progenitorových buněk. Nyní nabízíme důkaz, že zvrácení snížené regulace OL přítomných v poškozeném mozku může umožnit regeneraci myelinu.“