Lék LM11A-31 ve studii zpomaluje progresi Alzheimerovy choroby

V nedávné studii publikované v časopise Nature Medicine provedli vědci randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze 2a, která zkoumala bezpečnost a účinnost přípravku LM11A-31 v léčbě Alzheimerovy choroby (AD) prostřednictvím modulace neurotrofinového receptoru p75 (p75NTR).

Alzheimerova choroba s pozdním nástupem je nejčastější formou demence, charakterizovanou synaptickým selháním, degenerací a ztrátou nervových buněk. Ačkoli dva hlavní léky pro léčbu Alzheimerovy choroby cílí na akumulaci abnormálních proteinů amyloid-β nebo tau, řeší pouze část patofyziologie. Jiný přístup zahrnuje cílení na receptory a signální sítě, které ovlivňují základní biologické dráhy. Preklinické studie ukazují, že modulace p75NTR novou malou chemickou molekulou LM11A-31 snižuje synaptické ztráty způsobené amyloidem a abnormálním tau.

Popis studie

V této randomizované klinické studii vědci zkoumali, zda by LM11A-31 mohl zpomalit progresi Alzheimerovy choroby modulací p75NTR u lidí.

Účastníci studie dostávali po dobu 26 týdnů perorální kapsle LM11A-31 v dávkách 200 mg a 400 mg nebo placebo v poměru 1:1:1 242 pacientům s mírným až středně těžkým astmatem. Účastníci měli biologicky potvrzenou Alzheimerovu chorobu (hladina amyloidního β proteinu 42 (Aβ42) v mozkomíšním moku pod 550 ng/l nebo poměr Aβ42:β40 pod 0,89) diagnostikovanou dle McKhannových kritérií, se skóre MMSE (Mini-Psychiatrické vyšetření) 18 až 26, skóre GDS (Geriatrická škála deprese) pod 5,0, skóre HIS (modifikovaná Hachinskiho škála ischemické deprese) ≤ 4,0, formální vzdělání ≥ 8 let a předchozí kognitivní pokles ≥ 6 měsíců.

Účastníci, kteří splňovali podmínky pro zařazení do studie, užívali inhibitory acetylcholinesterázy (AChEI) nebo parciální antagonisty NMDA receptorů po dobu ≥ 3 měsíců před zařazením do studie. Neužívali nelegální drogy, jako jsou antipsychotika, benzodiazepiny, antiepileptika, sedativa, centrálně působící antihypertenziva, nootropika (s výjimkou ginkgo biloby) ani analgetika obsahující opioidy.

Primárním výsledkem studie byla bezpečnost a snášenlivost, hodnocená pomocí škály hodnocení závažnosti sebevražedných myšlenek a chování Columbia (C-SSRS), vitální funkce, krevní tlak a hematologické parametry. Pro posouzení sekundárních kognitivních výsledků byly použity strukturní magnetická rezonance (cMRI), fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (FDG-PET) a biomarkery mozkomíšního moku (CSF). Mezi ukazatele alkalické chuti k jídlu patřil Thr181-fosforylovaný tau protein, celkový tau protein, Aβ40, Aβ42 a aktivita AChE. Tým použil přizpůsobený neuropsychologický test k posouzení sekundárních kognitivních výsledků na začátku studie, ve 12. a 26. týdnu.

Výsledky výzkumu

Studie shledala přípravek LM11A-31 bezpečným a dobře snášeným, bez významných bezpečnostních problémů. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily bolesti hlavy, průjem, eozinofilie a nazofaryngitida, přičemž gastrointestinální problémy a eozinofilie byly hlavními důvody k ukončení léčby. Ve skupině s dávkou 400 mg bylo více ukončení léčby ve srovnání se skupinami s dávkou 200 mg a placebem. MRI neodhalila žádné bezpečnostní problémy, včetně abnormalit souvisejících s amyloidem. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v kognitivním skóre ani v abnormalitách amyloidu.

A. Dvousměrná smíšená modelová analýza kovariance zkoumala interakce mezi léčbou (lék nebo placebo) a časem (před léčbou nebo po léčbě). Jednostranný t-kontrast zkoumající hypotézu interakce (lék zpomaluje progresi ve srovnání s placebem) ukázal, že léčba LM11A-31 zpomalila longitudinální degeneraci (levé panely) a hypometabolismus glukózy (pravé panely) ve skupině s lékem (cMRI, n = 127; PET, n = 121) ve srovnání se skupinou s placebem (cMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxely ukazující tuto interakci jsou zobrazeny při nekorigovaném prahu P B. Celkový počet voxelů v předem definovaných zranitelných oblastech mozku pro pacienty s Alzheimerovou chorobou (celková plocha koláčových grafů) vykazující buď interakci v souladu s hypotézou (purpurová), nebo interakci v rozporu s hypotézou (žlutá) v každé zobrazovací modalitě (cMRI, levý panel; FDG PET, pravý panel) při stále liberálnějších prahových hodnotách nekorigovaného P

LM11A-31 účinně snížil nárůst hladin Aβ42 a Aβ40 v mozkomíšním moku ve srovnání s placebovou skupinou. Léčivo také prokázalo snížení mediánu roční procentuální změny presynaptického proteinového biomarkeru SNAP25 a pokles postsynaptického biomarkeru NG, což naznačuje zpomalení ztráty presynaptických a postsynaptických spojení. LM11A-31 také snížil nárůst YKL40, což vedlo ke snížení skóre MMSE a zvýšení skóre ADAS-Cog-13. Léčivo také snížilo ztrátu šedé hmoty ve frontálním laloku a zadní parietální kůře a snížení metabolismu glukózy v oblastech, jako je entorhinální kůra, temporální kůra, hipokampus, insulární kůra a prefrontální kůra.

Závěr

Studie dospěla k závěru, že modulace p75NTR pomocí LM11A-31 je vhodná pro rozsáhlejší klinické studie. LM11A-31 splnil primární bezpečnostní cíl a byl dobře tolerován pacienty s mírnou až těžkou Alzheimerovou chorobou. Výsledky naznačují potřebu dalších studií s delší dobou léčby, které by vyhodnotily potenciál malých molekul regulovat p75NTR jako terapii modifikující onemocnění u Alzheimerovy choroby. Studie ukázala, že LM11A-31 významně ovlivnil několik biomarkerů, včetně Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG a YKL40, což naznačuje zpomalení patologické progrese. Budoucí studie by mohly vyhodnotit další ukazatele zdraví gliových buněk.