Lék LM11A-31 ve studii zpomaluje progresi Alzheimerovy choroby

V nedávné studii publikované v Nature Medicine vědci provedli randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze 2a, aby prozkoumali bezpečnost a účinnost LM11A-31 při léčbě Alzheimerovy choroby (AD) prostřednictvím modulace receptoru neurotrofinu p75 (p75NTR).

AD s pozdním nástupem je nejběžnější formou demence, která se vyznačuje synaptickým selháním, degenerací a ztrátou nervových buněk. Ačkoli se dva hlavní léky pro léčbu AD zaměřují na akumulaci abnormálního amyloidu-β nebo tau proteinu, zabývají se pouze částí patofyziologie. Dalším přístupem je zacílení na receptory a signální sítě, které ovlivňují základní biologické dráhy. Preklinické studie ukazují, že modulace p75NTR novou malou molekulou LM11A-31 snižuje synaptickou ztrátu způsobenou amyloidem a patologickým tau.

Popis studie

V této randomizované klinické studii výzkumníci zkoumali, zda LM11A-31 může zpomalit progresi Alzheimerovy choroby modulací p75NTR u lidí.

Účastníkům studie byly podávány perorální kapsle LM11A-31 v dávkách 200 mg a 400 mg nebo placebo v poměru 1:1:1 242 pacientům s mírným až středně těžkým astmatem po dobu 26 týdnů. Účastníci měli biologicky potvrzenou Alzheimerovu chorobu (hladina amyloidního β proteinu 42 (Aβ42) v mozkomíšním moku pod 550 ng/l nebo poměr Aβ42:β40 pod 0,89), diagnostikovanou podle McKhannových kritérií, se skóre Mini Psychiatric SE (MMSE) 18 až 26, Skóre geriatrické škály deprese (GDS) nižší než 5,0, skóre modifikované Hacinského ischemické škály (HIS) ≤ 4,0, formální vzdělání ≥ 8 let a předchozí kognitivní pokles ≥ 6 měsíců.

Vhodní účastníci užívali inhibitory acetylcholinesterázy (AChEI) nebo částečné antagonisty NMDA receptorů ≥ 3 měsíce před vstupem do studie. Neužívali nelegální léky, jako jsou antipsychotika, benzodiazepiny, antiepileptika, sedativa, centrálně účinná antihypertenziva, nootropika (kromě ginkgo biloby) nebo analgetika obsahující opioidy.

Primárním výsledkem studie byla bezpečnost a snášenlivost léčiva, jak bylo hodnoceno Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), vitální funkce, krevní tlak a hematologické parametry. K hodnocení sekundárních kognitivních výsledků byly použity strukturní magnetická rezonance (sMRI), fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (FDG-PET) a biomarkery mozkomíšního moku (CSF). AD indikátory zahrnovaly tau fosforylovaný na Thr181, celkový protein tau, Ap40, Ap42 a aktivitu AChE. Tým použil individualizovaný neuropsychologický test k posouzení sekundárních kognitivních výsledků na začátku, ve 12. A 26. Týdnu.

Výsledky výzkumu

Studie zjistila, že LM11A-31 byl bezpečný a dobře tolerovaný, bez významných bezpečnostních obav. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily bolesti hlavy, průjem, eozinofilie a zánět nosohltanu, přičemž hlavním důvodem vysazení léku byly gastrointestinální potíže a eozinofilie. Ve skupině s 400 mg bylo více přerušení léčby ve srovnání se skupinami s 200 mg a placebem. MRI neodhalila žádné obavy týkající se bezpečnosti léků, včetně abnormalit souvisejících s amyloidem. Mezi těmito dvěma léčebnými skupinami nebyly žádné významné rozdíly v kognitivním skóre nebo amyloidních abnormalitách.

A. Dvoufaktorové smíšené modelové analýzy kovariance zkoumaly interakce mezi léčbou (lék nebo placebo) a časem (před léčbou nebo po léčbě). Jednosměrný t-kontrast zkoumající hypotézu interakcí (lék zpomaluje progresi ve srovnání s placebem) ukázal, že léčba LM11A-31 zpomalila podélnou degeneraci (levé panely) a hypometabolismus glukózy (pravé panely) ve skupině léčené lékem (cMRI, n = 127; PET, n = 121), ve srovnání se skupinou s placebem (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxely ukazující tuto interakci jsou zobrazeny na nekorigovaném prahu P b. Celkový počet voxelů v předem definovaných zranitelných oblastech mozku AD (celková plocha koláčových grafů) ukazující buď interakci konzistentní s hypotézou (purpurová barva) nebo interakci s hypotézou (žlutá barva) v každé ze zobrazovacích modalit (cMRI, levý panel; FDG PET, pravý panel) při stále liberálnějších neupravených prahových hodnotách P < 0,01 a P

LM11A-31 účinně snižoval zvýšení Ap42 a Ap40 v CSF ve srovnání se skupinou s placebem. Lék také prokázal pokles střední roční procentuální změny biomarkeru presynaptického proteinu SNAP25 a pokles postsynaptického biomarkeru NG, což ukazuje na zpomalení ztráty presynaptických a postsynaptických spojení. LM11A-31 také snížil růst YKL40, což vedlo ke snížení skóre MMSE a zvýšení skóre ADAS-Cog-13. Lék také snížil ztrátu šedé hmoty ve frontálním laloku a zadním parietálním kortexu a snížil metabolismus glukózy v oblastech, jako je entorinální kůra, temporální kůra, hippocampus, insulární kůra a prefrontální kůra.

Závěr

Studie dospěla k závěru, že modulace p75NTR pomocí LM11A-31 je vhodná pro větší klinické studie. LM11A-31 splnil primární bezpečnostní kritérium a byl dobře tolerován pacienty s mírnými až těžkými formami astmatu. Výsledky naznačují potřebu dalších studií s delší dobou léčby, aby se vyhodnotila proveditelnost použití malých molekul k regulaci p75NTR jako terapie modifikující onemocnění u AD. Studie zjistila, že LM11A-31 významně ovlivnil několik biomarkerů, včetně Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG a YKL40, což ukazuje na zmírnění patologického vývoje. Budoucí studie mohou vyhodnotit další ukazatele zdraví glií.