Léčba dopaminem zmírňuje příznaky Alzheimerovy choroby

Nový způsob boje proti Alzheimerově chorobě objevil Takaomi Saido a jeho tým v RIKEN Brain Center (CBS) v Japonsku. Vědci na myším modelu zjistili, že léčba dopaminem může zmírnit fyzické příznaky v mozku a také zlepšit paměť.

Studie publikovaná v časopise Science Signaling se zabývá rolí dopaminu ve stimulaci produkce neprilysinu, enzymu, který dokáže rozkládat škodlivé plaky v mozku, jež jsou charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby. Pokud se v klinických studiích na lidech objeví podobné výsledky, mohlo by to vést k novému způsobu léčby této nemoci.

Tvorba ztvrdlých plaků kolem neuronů je jedním z prvních příznaků Alzheimerovy choroby a často začíná desítky let před objevením behaviorálních symptomů, jako je ztráta paměti. Tyto plaky se tvoří z kousků peptidu beta-amyloidu, které se časem hromadí.

V nové studii se Saidův tým z RIKEN CBS zaměřuje na enzym neprilysin, protože předchozí experimenty ukázaly, že genetická manipulace, která zvyšuje produkci neprilysinu v mozku – proces zvaný boosting – vede k menšímu počtu beta-amyloidních plaků a zlepšení paměti u myší.

Zatímco genetická manipulace myší za účelem produkce neprilysinu je v experimentálním prostředí užitečná, pro léčbu lidí je třeba najít způsob, jak toho dosáhnout pomocí léků. Tablety nebo injekce neprilysinu nejsou přijatelné, protože enzym se nemůže dostat do mozku z krevního oběhu.

Prvním krokem v nové studii bylo pečlivé otestování různých molekul, aby se zjistilo, které z nich by mohly přirozeně zvýšit hladiny neprilysinu ve správných částech mozku. Předchozí výzkum týmu zúžil hledání na hormony produkované hypotalamem a zjistil, že aplikace dopaminu na mozkové buňky kultivované v misce vedla ke zvýšeným hladinám neprilysinu a sníženým hladinám volného beta-amyloidu.

Pomocí systému DREADD vložili malé designové receptory do neuronů produkujících dopamin ve ventrální tegmentální oblasti myšího mozku. Přidáním vhodného designového léku do potravy myší byli vědci schopni konzistentně aktivovat tyto neurony, a pouze tyto neurony, v mozku myší.

Stejně jako v misce vedla aktivace ke zvýšeným hladinám neprilysinu a sníženým hladinám volného beta-amyloidu, ale pouze v přední části mozku myší. Mohla by ale terapie plaky odstranit? Ano.

Vědci experiment zopakovali s použitím speciálního myšího modelu Alzheimerovy choroby, u kterého se u myší vyvíjejí beta-amyloidní plaky. Osm týdnů chronické léčby vedlo k významnému snížení počtu plaků v prefrontálním kortexu těchto myší.

Systém DREADD je systém pro přesnou manipulaci se specifickými neurony. V klinickém prostředí pro lidi však není příliš užitečný.

Závěrečné experimenty testovaly účinky léčby L-DOPA. L-DOPA je molekula prekurzoru dopaminu, která se často používá k léčbě Parkinsonovy choroby, protože se může dostat do mozku z krve, kde se poté přeměňuje na dopamin.

Léčba modelových myší L-DOPA vedla ke zvýšeným hladinám neprilysinu a sníženému množství beta-amyloidních plaků v přední i zadní části mozku. Modelové myši léčené L-DOPA po dobu tří měsíců dosáhly také lepších výsledků v paměťových testech než neléčené modelové myši.

Testy ukázaly, že hladiny neprilysinu u normálních myší přirozeně klesají s věkem, zejména v přední části mozku, což z něj pravděpodobně činí dobrý biomarker pro preklinickou diagnostiku Alzheimerovy choroby nebo pro diagnostiku jedinců se zvýšeným rizikem. Jak dopamin způsobuje zvýšení hladin neprilysinu, zůstává neznámé a je to další téma studia pro Saidovu skupinu.

„Ukázali jsme, že léčba L-DOPA může pomoci snížit škodlivé beta-amyloidní plaky a zlepšit paměťové funkce u myších modelů s Alzheimerovou chorobou,“ vysvětluje Watamura Naoto, první autor studie.

„Je však známo, že léčba L-DOPA má u pacientů s Parkinsonovou chorobou závažné vedlejší účinky. Naším dalším krokem je tedy zkoumat, jak dopamin reguluje neprilysin v mozku, což by mělo vést k vývoji nového preventivního přístupu, který by mohl být zahájen v preklinické fázi Alzheimerovy choroby.“