Hemoglobin působí jako přirozená antioxidační obrana mozku

V časopise Signal Transduction and Targeted Therapy byl publikován článek mezinárodního týmu neurovědců, který radikálně rozšiřuje roli hemoglobinu (Hb) v mozku. Kromě své klasické funkce transportu kyslíku se hemoglobin v astrocytech a dopaminových neuronech chová jako pseudoperoxidáza – enzymu podobný „zhášeč“ peroxidu vodíku (H₂O₂), jednoho z klíčových faktorů oxidačního stresu. Vědci prokázali, že zvýšení této latentní aktivity molekulou KDS12025 dramaticky snižuje hladiny H₂O₂, oslabuje astrocytární reaktivitu a omezuje neurodegeneraci v modelech Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a ALS, stejně jako u stárnutí a dokonce i u revmatoidní artritidy. To naznačuje nový cíl léku: posílení antioxidační „svépomoci“ mozku bez narušení transportu kyslíku. Článek byl publikován 22. srpna 2025.

Pozadí studie

Hemoglobin je tradičně považován za „nosič kyslíku“ v erytrocytech, ale v posledních letech byl nalezen i v mozkových buňkách – zejména v astrocytech a dopaminergních neuronech. V tomto kontextu nabývá oxidační stres zvláštního významu: peroxid vodíku (H₂O₂) hraje dvojí roli – jako univerzální signální „druhý posel“ a při nadbytku jako toxický faktor poškozující proteiny, nukleové kyseliny a mitochondrie. Nadbytek H₂O₂ a související reaktivní formy kyslíku se podílejí na patogenezi neurodegenerativních onemocnění (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS), stejně jako na dysfunkcích souvisejících s věkem a řadě zánětlivých stavů mimo centrální nervový systém. Proto je logické hledání „bodových“ přístupů k redoxní regulaci, které nenarušují fyziologickou signalizaci H₂O₂.

Klíčovým buněčným aktérem v mozku jsou reaktivní astrocyty, které se stávají zdrojem přebytku H₂O₂ (včetně prostřednictvím dráhy monoaminooxidázy B) při onemocněních a stárnutí. Taková astrocytární dysregulace podporuje astrocytózu, neurozáněty a neuronální smrt, čímž se udržuje začarovaný kruh. „Široké“ antioxidanty jsou však často neúčinné nebo neselektivní: mohou se chovat jako prooxidanty a vykazovat nestabilní klinické výsledky. Proto jsou zapotřebí roztoky cílené na specifické buňky a subcelulární kompartmenty, které by tlumily patologický přebytek H₂O₂ a zároveň zachovaly fyziologickou redoxní signalizaci.

V tomto kontextu vyvstává zájem o neobvyklou roli samotného hemoglobinu v mozku. Na jedné straně jeho degradace a uvolňování železa/hemu zvyšuje oxidační stres; na druhé straně se nashromáždily důkazy o tom, že Hb má pseudoperoxidázovou aktivitu, tj. je schopen rozkládat H₂O₂ a tím omezovat poškození. Účinnost tohoto „samoochranného“ mechanismu v neuronálních a gliových buňkách je však obvykle nízká a molekulární detaily zůstávají dlouho nejasné, což omezuje terapeutické využití této dráhy.

Myšlenkou, která je základem současné práce, není „zaplavit“ mozek externími antioxidanty, ale posílit endogenní antioxidační mikrostroj: zvýšit pseudoperoxidázovou funkci hemoglobinu přesně tam, kde je potřeba – v astrocytech a zranitelných neuronech. Takové farmakologické ladění teoreticky umožňuje snížit přebytek H₂O₂, odstranit reaktivitu astrocytů a prolomit začarovaný kruh neurodegenerace, aniž by to narušilo hlavní funkci Hb – transport plynů.

Klíčová zjištění

Autoři zjistili hemoglobin nejen v cytoplazmě, ale také v mitochondriích a jádrech hipokampálních astrocytů a substance nigra, stejně jako v dopaminových neuronech. Za normálních okolností je tento Hb schopen rozkládat H₂O₂ a omezovat poškození způsobené peroxidem. Během neurodegenerace a stárnutí však nadbytek H₂O₂ „vyřadí“ astrocytární Hb a uzavírá tak začarovaný kruh oxidačního stresu. Tým syntetizoval malou molekulu KDS12025, která prochází hematoencefalickou bariérou (HEB), což zvyšuje pseudoperoxidázovou aktivitu Hb přibližně 100krát a tím obrací proces: H₂O₂ klesá, astrocytóza ustupuje, hladina Hb se normalizuje a neurony dostávají šanci přežít – přičemž přenos kyslíku hemoglobinem není ovlivněn.

Jak to funguje na chemické a buněčné úrovni

První vodítko pocházelo z testů degradace H₂O₂: série derivátů s elektrondonorovou aminoskupinou zvýšila aktivitu reakce podobné peroxidáze, při které Hb, H₂O₂ a „booster“ molekula tvoří stabilní komplex. Genetické „umlčení“ Hb zrušilo celý účinek KDS12025 jak v kultivačních, tak i v zvířecích modelech – přímý důkaz, že cílem je Hb. Pozoruhodný je také nález „lokalizace“: obohacení Hb v jadérkách astrocytů může chránit jádro před oxidačním poškozením – další potenciální vrstva antioxidační obrany mozku.

Co ukázaly modely onemocnění

Práce kombinuje biochemii, buněčné experimenty a in vivo přístupy v několika patologiích, kde hrají hlavní roli H₂O₂ a reaktivní formy kyslíku. Na zvířecích modelech autoři pozorovali:

• Neurodegenerace (AD/PD): snížený obsah H₂O₂ v astrocytech, utlumená astrocytóza a zachování neuronů na pozadí aktivace Hb pseudoperoxidázy KDS12025.
• ALS a stárnutí: Zlepšení motorických dovedností a dokonce i prodloužení přežití u modelů těžké ALS; příznivé účinky na stárnutí mozku.
• Mimo CNS: známky účinnosti u revmatoidní artritidy, což zdůrazňuje shodnost mechanismu oxidačního stresu v různých tkáních.
  Klíčový bod: účinku je dosaženo bez narušení funkce Hb pro transport plynů – zranitelného místa pro jakoukoli „hru“ s hemoglobinem.

Proč se tento přístup jeví jako slibný

Konvenční antioxidanty často „minou cíl“: buď působí příliš nespecificky, nebo v klinických studiích dávají nestabilní výsledky. Zde je strategie jiná – nezachytávat volné radikály všude a najednou, ale vyladit buněčný vlastní antioxidační mikrostroj na správném místě (astrocyt) a ve správném kontextu (přebytek H₂O₂) a takovým způsobem, aby neovlivnil normální signální role peroxidu. Jedná se o přesný zásah do redoxní homeostázy, nikoli o „úplnou očistu“, takže je potenciálně kompatibilní s fyziologií.

Detaily, na které si dát pozor

• Propustnost hematoencefalické bariéry (HBB): KDS12025 je navržen tak, aby se dostal do mozku a působil tam, kde se primárně produkuje nadbytek peroxidu vodíku – v reaktivních astrocytech (včetně cestou MAO-B).
• Strukturní motiv: Účinnost souvisí s elektrondonorovou aminoskupinou stabilizující interakci Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Důkaz specificity: vypnutí Hb zneplatnilo účinek molekuly – silný argument ve prospěch přesnosti cíle.
• Široké uplatnění: od Alzheimerovy choroby/Parlia-Pardinské choroby/ALS až po stárnutí a zánětlivá onemocnění – kde dysregulace H₂O₂ probíhá jako „červená nit“.

Omezení a co bude dál

Máme před sebou preklinický příběh: ano, škála modelů je impozantní, ale před studiemi na lidech musíme stále projít toxikologickými, farmakokinetickými, dlouhodobými bezpečnostními testy a především pochopit, u koho a v jaké fázi onemocnění poskytne zvýšení pseudoperoxidázové funkce Hb maximální klinický přínos. Oxidační stres je navíc pouze jednou vrstvou patogeneze v neurodegeneraci; je pravděpodobně logické zvážit KDS12025 v kombinacích (například s přístupy proti amyloidu/synukleinu nebo proti MAO-B). A konečně, převedení efektu „100x in vitro“ do udržitelného klinického přínosu je samostatným úkolem dávkování, podávání a biomarkerů odpovědi (včetně MR spektroskopie, redoxních metabolitů atd.).

Co se tím může změnit z dlouhodobého hlediska?

Pokud se tento koncept potvrdí u lidí, objeví se nová třída redoxních modulátorů, které „nepotlačují“ veškerou radikálovou chemii, ale jemně posilují ochrannou roli Hb ve správných buňkách. To by mohlo rozšířit sadu nástrojů pro terapii Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, zpomalit progresi ALS a také poskytnout možnosti pro léčbu s věkem souvisejících a zánětlivých onemocnění, kde se o roli H₂O₂ již dlouho diskutuje. Autoři v podstatě navrhli nový cíl a nový princip: „naučit“ známý protein fungovat trochu jinak – ve prospěch neuronů.

Zdroj: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina a kol. Hemoglobin jako pseudoperoxidázový a léčivý cíl pro onemocnění související s oxidačním stresem. Signální transdukce a cílená terapie (Nature Portfolio), publikováno 22. srpna 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w