Experimentální terapie by mohla vést k univerzálnímu antivirovému léku

V časopise Science Translational Medicine je popsána experimentální širokospektrální antivirová terapie: sada 10 interferonem indukovatelných genů (ISG) je do buněk doručena prostřednictvím mRNA v lipidových nanočásticích. Toto krátkodobé „zapnutí“ antivirových proteinů zastavilo replikaci virů v buněčné kultuře a oslabilo onemocnění u křečků a myší infikovaných chřipkou a SARS-CoV-2. Účinek trvá přibližně 3–4 dny a je určen jako nástroj pro rychlou ochranu proti propuknutí neznámých virů.

Pozadí

Proč vůbec „univerzální“ antivirotikum?
Klasické léky a vakcíny obvykle cílí na specifický virus a/nebo kmen. To ponechává „mezeru“ v prvních týdnech po propuknutí nových patogenů a při objevení se rezistence. Proto roste zájem o antivirotika zaměřená na hostitele – léky, které zapínají nebo upravují vlastní obranné dráhy hostitele, a tím poskytují široké spektrum účinku. Takové přístupy je pro virové mutace potenciálně obtížnější obejít a mohou fungovat, dokud nebudou k dispozici cílené léky a vakcíny.

Ochrana interferonem a ISG jsou přirozeným „štítem“ buňky.
Interferony typu I spouštějí expresi stovek genů indukovaných interferonem (ISG), jejichž kombinovaná práce potlačuje virus v různých fázích životního cyklu. U mnoha ISG jsou mechanismy známy (MxA, OAS/RNáza L, IFIT atd.), u některých se stále studují, ale princip „multifaktoriální stěny“ je dobře zavedený. Myšlenka „dočasného zapnutí“ jádra tohoto programu synteticky se zdá logická.

Lidský „přírodní experiment“: deficit ISG15.
Pozorování lidí s vrozeným deficitem ISG15 naznačila ústřední hypotézu nové práce: v lidských buňkách absence ISG15 odstraňuje inhibici regulátoru USP18 a vede k prodlouženému signálu IFN-I; takové buňky vykazují zvýšenou rezistenci vůči řadě virů (v kultuře i primárních buňkách). To se liší od myší a zdůrazňuje druhovou specifičnost interferonové sítě.

Proč mRNA „koktejl“ několika ISG?
Jednotlivé ISG působí na různé uzly virového cyklu; kombinace několika genů teoreticky poskytuje aditivní/synergickou bariéru a snižuje pravděpodobnost, že virus „proklouzne“. Precedenty pro široký antivirový potenciál jednotlivých ISG již byly popsány, ale paralelní exprese „desítek“ klíčových ISG je pokusem přiblížit buňku fyziologickému stavu „připravenosti k interferonu“ bez systémového podávání IFN a jeho vedlejších účinků.

Podávání do plic: proč je obtížné a relevantní.
U respiračních virů je optimální lokální ochrana v dýchacích cestách. Lipidové nanočástice (LNP) jsou osvědčenou platformou pro podávání mRNA, ale intranazální/inhalační cesta má zvláštní požadavky: stabilitu během aerosolizace, průchod hlenem a povrchově aktivní látkou, „ladění“ složení (např. PEG-lipid) a cesty podání. Tato problematika je v posledních letech aktivně studována.

Jak se tato nová práce liší od předchozích snah?
Autoři v časopise Science Translational Medicine sestavili multi-mRNA koktejl 10 ISG v jediné formuli LNP, lokálně jej podali do dýchacích cest hlodavců a prokázali krátkodobý (≈3–4 dny) širokospektrální „antivirový stav“ proti chřipce a SARS-CoV-2 – a to jak profylakticky, tak s terapeutickým účinkem v modelu. Koncepčně se jedná o most k raným dnům ohniska nákazy, i když neexistuje žádná specifická terapie.

Omezení přístupu a otázky do budoucna.
Toto je stále preklinický výzkum (buňky, myši, křečci); je zapotřebí optimalizace podávání do plic, studium toxikologie, frekvence „dobíjení“ ochrany bez nadměrného zánětu a kompatibilita s tvorbou adaptivní imunity. Oblast zaměřená na hostitele se aktivně rozvíjí, ale vyžaduje křehkou rovnováhu mezi účinností a bezpečností.

Nápad inspirovaný vzácnou poruchou imunity

Základem jsou pozorování lidí s deficitem ISG15: jejich dráha interferonu typu I je chronicky mírně aktivována a jejich buňky jsou překvapivě odolné vůči mnoha virům. Tým Duchampa Bogunoviče se rozhodl nevypínat ISG15 (což by mělo desítky vedlejších účinků), ale selektivně „zapínat“ tucet klíčových ISG, které poskytují hlavní antivirový pancíř.

Jak funguje prototyp

• Jedna lipidová nanočástice obsahuje 10 mRNA kódujících vybrané ISG.
• Po vstupu do buněk syntetizují deset „strážců“ vrozené imunity po dobu několika hodin nebo dnů, čímž vytvářejí dočasný antivirový stav.
• Klíčová myšlenka: nízká dávka a krátká exprese → menší zánět než u lidí s vrozenou vadou ISG15, ale dostatečný k udržení viru na uzdě.

Co bylo v práci ukázáno

• In vitro: ochrana buněk před různými viry; autoři „zatím nenašli virus, který by takovou bariéru prorazil“ (pozor: jedná se o buněčnou kulturu).
• In vivo (hlodavci): při profylaktickém podávání kapek „do plic nosem“ lék snížil replikaci a závažnost onemocnění během chřipky a infekce SARS-CoV-2.
• Trvání: přibližně 3–4 dny ochrany; autoři to prezentují jako „most“ pro rizikové skupiny (zdravotníci, pečovatelské domy, rodiny pacientů) v prvních dnech epidemie.

Proč je to důležité?

Většina antivirových léků a vakcín je specifická pro jeden patogen. Přístup založený na genech závislých na hostiteli nabízí možnost širokého spektra účinku – i když patogen dosud nebyl identifikován. Zároveň dočasná aktivace vrozené ochrany nenarušuje tvorbu paměti (adaptivní imunity) vůči samotnému viru.

Omezení a otevřené otázky

• Prozatím je to v předklinické fázi: buňky, myši, křečci. Ještě je před námi cesta, jak se dostat k lidem.
• Dodání do plic je úzkým hrdlem: musíme zlepšit účinnost nanočástic, které se dostávají ke správným buňkám.
• Okno účinnosti a bezpečnost: jak stabilní je účinek proti různým kmenům a rodinám virů? Jak často lze „dobít“ obranu bez nadměrného zánětu?
• Střet zájmů a duševní vlastnictví: patentová přihláška na kombinaci 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) a zapojení autora do startupu Lab11 Therapeutics.

Kontext: Proč to vůbec takto „funguje“?

U lidí s deficitem ISG15 vykazují buňky zvýšenou odpověď na interferon a žádnou zvýšenou zranitelnost vůči virům (na rozdíl od myší). Tato pozorování tvořila základ hypotézy: mírným a krátkodobým zapnutím „jádra“ interferonové ochrany (10 ISG) je možné dosáhnout univerzální bariéry bez chronického zánětu.

Co bude dál?

Autoři tuto technologii označují za kandidáta pro „rané dny“ příští pandemie – univerzální štít, zatímco svět vyvíjí cílené vakcíny a léky. Bezprostředními kroky jsou optimalizace dodání, posouzení toxikologie a trvání ochrany a následná diskuse o raných klinických studiích na lidech. Rozsáhlé přijetí bude vyžadovat nezávislé replikace a regulační dialog.

Zdroj: Článek v časopise Science Translational Medicine (13. srpna 2025) a tisková zpráva Lékařského centra Kolumbijské univerzity. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57