Nalezen cíl, který neutralizuje toxické proteiny u Parkinsonovy choroby

Výzkumníci z UAB (Autonomní univerzity v Barceloně) identifikovali místo v raných agregátech proteinu alfa-synukleinu, na které lze cíleně působit, aby se zabránilo jeho přeměně na toxické amyloidní fibrily, které se hromadí v mozku lidí s Parkinsonovou chorobou.

Objev byl nedávno publikován v časopise Journal of the American Chemical Society ve studii, která prohlubuje pochopení strukturních vlastností těchto počátečních agregátů neboli oligomerů a otevírá dveře k vývoji nových terapeutických strategií k jejich inaktivaci.

Studii provedli vědci Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols a Irantzu Palhares z Ústavu biotechnologie a biomedicíny (IBB) a Katedry biochemie a molekulární biologie.

Agregace alfa-synukleinu je charakteristickým znakem Parkinsonovy choroby a dalších synukleinopatií. Jedná se o dynamický proces, při kterém se protein sám sestavuje za vzniku oligomerů, které se nakonec vyvinou v toxické amyloidní fibrily, jež se hromadí v mozku pacienta.

Oligomery alfa-synukleinu hrají klíčovou roli ve vývoji a progresi onemocnění, a proto jsou slibnými terapeutickými a diagnostickými cíli, zejména v raných stádiích onemocnění. Jejich přechodná a vysoce dynamická povaha však omezuje studium jejich struktury a komplikuje vývoj terapií zaměřených na jejich blokování.

V předchozí studii vědci zjistili, že malá molekula, bakteriální peptid PSMα3, inhibuje agregaci alfa-synukleinu vazbou na oligomery, blokuje fibrilizaci a potlačuje neurotoxicitu. V této studii určili, kde, jak a kdy k této vazbě v oligomerech dochází, a identifikovali klíčovou oblast pro proces strukturální přeměny spojený s patogenezí Parkinsonovy choroby.

„Identifikovali jsme strukturní sekvenci, která je nezbytná k přeměně oligomerů na fibrily, čímž jsme otevřeli nové pole pro vývoj molekul cílících na oligomery. Pomocí tohoto pole můžeme navrhnout nové molekuly, které napodobují vlastnosti PSMα3 s mnohem větší afinitou a účinností,“ vysvětluje Ventura, ředitel výzkumné skupiny Protein Folding and Conformational Diseases Research Group na IBB a koordinátor studie.

Kombinací strukturních, biofyzikálních a biochemických analýz vědci zjistili, že PSMα3 působí vazbou na jeden konec alfa-synukleinu (N-terminální konec), který reguluje proces přeměny oligomerů na fibrily. Po navázání peptid pokrývá dvě malé sousední oblasti proteinu, P1 a P2, které se ukázaly jako klíčové pro tento patologický přechod.

„Tato oblast je ideálním terapeutickým cílem, protože ji peptidy rozpoznávají pouze tehdy, když jsou součástí oligomerů, což nám umožňuje cílit na agregáty bez ovlivnění funkční monomerní formy alfa-synukleinu, která je nezbytná pro normální funkci mozku,“ říká Ventura.

Studie má také důsledky pro lepší pochopení molekulárních mechanismů dědičné formy Parkinsonovy choroby. Tato forma, která obvykle postihuje lidi v mladším věku, je často spojována s mutacemi lokalizovanými v oblasti P2 alfa-synukleinu, jako je mutace G51D, která způsobuje jednu z nejagresivnějších forem onemocnění.

Výzkumníci prokázali, že mutace G51D v identifikované kritické oblasti způsobuje konformační fluktuace, které zpomalují přeměnu oligomerů na fibrily. Toto zpomalení vede k akumulaci toxických, dlouhodobých oligomerů, které jsou neefektivně zpracovávány molekulárními chaperony, jež se je snaží disagregovat.

„Náš objev by mohl vést k vývoji specifických peptidů, které by mohly cílit na tyto mutované formy alfa-synukleinu, a tím i k personalizovanému přístupu k léčbě pro ty, kteří trpí dědičnou formou Parkinsonovy choroby. Na vývoji těchto molekul již pracujeme,“ říká Ventura.