Management těhotenství s antifosfolipidovým syndromem

Během prvního trimestru, nejdůležitějšího období pro autoimunitní patologii, se hemostáza sleduje každé 2 týdny. Od 2. dne po ovulaci v početí dostává pacientka 1 t (5 mg) prednisolonu nebo metipre-alfa. Vitamíny pro těhotné ženy nebo metabolické komplexy, kyselinu listovou a v případě potřeby přidat antiagregační látky a/nebo antikoagulancia. Z antiagregačních látek je v prvním trimestru výhodné používat kurantil N v dávce 25 mg 3krát denně. Pokud se objeví známky hyperkoagulace nebo RKMF, k léčbě se přidává heparin v dávce 5 000 IU 3krát subkutánně nebo nízkomolekulární heparin (fraxiparin) 0,3 ml subkutánně 1krát denně nebo fragmin 0,2 ml (2 500 IU) 2krát subkutánně, dokud se parametry hemostázy normalizují.

Alternativou k antikoagulační a antiagregační terapii je použití reopolyglucinu 400,0 a 10 000 U heparinu intravenózně kapačkou obden - 2-3 kapky. Tuto možnost terapie lze použít téměř po celou dobu těhotenství, aby se zabránilo dlouhodobému užívání kombinace glukokortikoidů a heparinu.

Na základě našich vlastních rozsáhlých zkušeností a dobrých klinických výsledků v léčbě této kategorie pacientek bychom se měli zaměřit na některé kontroverzní otázky léčby antifosfolipidového syndromu během těhotenství.

Monoterapie nefrakcionovaným heparinem nebo dokonce v kombinaci s aspirinem neposkytuje takový terapeutický úspěch, jaký je žádoucí. Monoterapie nízkomolekulárním heparinem (fraxiparin, fragmin) je vhodnější než heparin. Podle Shehoty H. et al. (2001), kde je hlavním typem terapie antifosfolipidového syndromu aspirin a nízkomolekulární heparin, je výskyt preeklampsie 18 %, intrauterinní růstová retardace 31 % a předčasný porod 43 %, perinatální úmrtnost 7 %.

Podle výzkumných údajů se frekvence komplikací u plodu při různých režimech antikoagulační terapie liší. Při užívání warfarinu s heparinem nebo bez něj byla tedy míra potratu 33,6 %, fetální vady 6,4 %; při užívání heparinu po celou dobu těhotenství od 6. týdne nebyly zjištěny žádné vývojové vady, frekvence potratu byla 26,5 %.

Další diskutabilní otázkou je použití imunoglobulinu v léčbě těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem. Všechny pacientky s antifosfolipidovým syndromem mají chronickou virovou infekci. Vzhledem ke zvláštnostem průběhu těhotenství může užívání glukokortikoidů i v minimálních dávkách virovou infekci reaktivovat. Proto se během těhotenství doporučuje provést 3 cykly preventivní terapie, které spočívají v intravenózním podávání imunoglobulinu v dávce 25 ml (1,25 g) obden, celkem 3 dávky, a současně předepsat čípky s přípravkem Viferon. Malé dávky imunoglobulinu nepotlačují vlastní produkci imunoglobulinů v těle, ale stimulují obranyschopnost organismu.

Opakované podání imunoglobulinu se provádí ve 24. týdnu těhotenství a před porodem. Toto je jedna strana problému - zavedení imunoglobulinu k prevenci aktivace virové infekce.

Existuje i druhá strana, použití velkých dávek imunoglobulinu k potlačení produkce autoprotilátek.

Existují důkazy o tom, že velké dávky imunoglobulinů potlačují tvorbu autoprotilátek a tato metoda může být použita místo glukokortikoidní terapie. Existuje celá řada prací o účinnosti užívání imunoglobulinů. Podle výzkumných dat tedy kombinace užívání malých dávek aspirinu, heparinu a intravenózního podávání imunoglobulinů v dávce 1 g / 1 kg hmotnosti po dobu 2 dnů každého měsíce těhotenství až do 36. týdne přinesla velmi dobré výsledky - všechny pacientky úspěšně dokončily těhotenství. Zavádění imunoglobulinů začalo před 12. týdnem těhotenství a do těchto skupin patřily pacientky, které v předchozích těhotenstvích podstoupily stejnou terapii bez imunoglobulinů, která skončila pro plod nepříznivě. Existuje však mnoho odpůrců imunoglobulinové terapie a jejich hlavní ustanovení jsou:

• Imunoglobulin je velmi drahý lék, je nutné používat velké dávky a náklady na léčbu se pohybují od 7 000 do 14 000 amerických dolarů;
• existuje možnost přenosu některých virů, pokud není imunoglobulin správně připraven;
• existují komplikace z podávání imunoglobulinu ve formě bolesti hlavy, nevolnosti, hypotenze;
• Použití imunoglobulinu významně nezlepšuje výsledek léčby heparinem a aspirinem.

Navzdory námitkám je zájem o imunoglobulinovou terapii extrémně vysoký. Pouze nadměrně vysoká cena tohoto léku pro naše pacientky a nemožnost použití tuzemsky vyráběného imunoglobulinu ve velkých dávkách kvůli možným anafylaktickým komplikacím omezují použití této mimořádně účinné metody terapie. Při podávání imunoglobulinu se mohou objevit komplikace ve formě alergických reakcí, bolestí hlavy a často i mírných příznaků akutního respiračního onemocnění. Pro prevenci těchto komplikací je nutné analyzovat celkové hladiny imunoglobulinů v krvi tříd IgG, IgM a IgA. Při nízké hladině IgA je podávání imunoglobulinu nebezpečné kvůli možným anafylaktickým reakcím. Je možné doporučit podávání antihistaminik před a po podání imunoglobulinů, předepsat dostatek tekutin, čaje, kávy, džusů a antipyretik při akutních respiračních infekcích. Všechny komplikace zpravidla vymizí během jednoho nebo dvou dnů. Nedílnou součástí léčby těhotenství u pacientek s antifosfolipidovým syndromem je prevence placentární insuficience.

Stav fetoplacentárního systému u antifosfolipidového syndromu

Patogenetický účinek antifosfolipidových protilátek je spojen s trombózou v placentárních cévách s tvorbou infarktů v placentě a zhoršenou mikrocirkulací krve. Důsledkem těchto poruch je rozvoj placentární insuficience. Podle ultrazvukového vyšetření je placentární insuficience diagnostikována, když se objeví známky fetální hypotrofie. Pečlivé vyšetření placenty však umožňuje identifikovat přítomnost infarktů, cyst, ztenčení, redukci placenty, placentitidu a další změny, které naznačují narušení normální funkce placenty. Kardiotokografické údaje jsou také informativní při hodnocení stavu plodu u pacientek s antifosfolipidovým syndromem. U 70 % těhotných žen je i přes terapii detekován ten či onen stupeň chronické fetální hypoxie. CTG údaje jsou však informativní až po 34. týdnu těhotenství. Ultrazvukový Doppler fetoplacentárního průtoku krve má velkou prognostickou hodnotu při hodnocení stavu plodu. Ultrazvukový Doppler v různých povodích fetoplacentárního systému je cennou diagnostickou metodou pro posouzení stavu plodu, může sloužit jako kritérium účinnosti terapie a být jedním z ukazatelů určujících načasování a způsoby porodu. Studie se provádí od 16. do 20. týdne s intervaly 3-4 týdnů před porodem. Pokud se ukazatele hemostasiogramu zhorší, Doppler se provádí týdně k posouzení účinnosti terapie.

Provedené studie Dopplerovského průtoku krve v pupečníkové tepně v dynamice v případě potratu ukázaly, že „nulový“ a „negativní“ průtok krve v jakémkoli gestačním věku jsou extrémně nepříznivými znaky při hodnocení stavu plodu, terapie nedává účinek, což odpovídá údajům z literatury. V takových případech, pokud gestační věk dovolí, je nutný urgentní porod. Rozdíl mezi ukazateli průtoku krve a gestačním věkem (jak „postup“, tak „zpoždění“) jsou také nepříznivými znaky vyžadujícími intenzivnější terapii k normalizaci průtoku krve, zlepšení funkce placenty a boji proti chronické hypoxii plodu. „Postup“ je považován za významný s rozdílem 8 týdnů nebo více.

Dopplerovský ultrazvuk fetálně-placentárního průtoku krve, prováděný během dynamiky těhotenství, nám tedy umožňuje vyhodnotit účinnost terapie a přesněji určit načasování porodu.

Prevence a léčba placentární insuficience u pacientek s antifosfolipidovým syndromem by měla být prováděna od prvního trimestru těhotenství. Komplex preventivních opatření, kromě antiagregační a v případě potřeby antikoagulační terapie, zahrnuje kúry metabolické terapie, prováděné pravidelně po celou dobu těhotenství s dvoutýdenními přestávkami.

Pro léčbu placentární insuficience u pacientů s antifosfolipidovým syndromem je vhodné použít takové látky, jako je intravenózní podávání aktoveginu v dávce 5 ml ve 250,0 ml fyziologického roztoku chloridu sodného (průběh - 5 kapátek obden), střídavě s instenonem v dávce 2,0 ml ve 200,0 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, také 5 kapátek. Essentiale-forte je vhodné použít intravenózně kapačkou nebo pomalu, nebo v kapslích, troxevasin intravenózně nebo v kapslích.

Léčba placentární insuficience by měla být prováděna pod kontrolou Dopplerovského ultrazvuku fetálně-placentárního průtoku krve a hemostasiogramu, aby se posoudila účinnost terapie, zvolil optimální načasování porodu a zabránilo se iatrogenním komplikacím.

V případě placentární insuficience a nedostatku účinku lékové terapie je vhodné provést plazmaferézu.

Tato léčebná taktika a terapie před a během těhotenství nám umožňuje dokončit těhotenství bez závažných komplikací u 95–96,7 % žen s habituálními potraty v důsledku antifosfolipidového syndromu.

Kombinace několika léků s různými účinky v minimální, ale účinné dávce tedy umožňuje dosáhnout lepšího efektu s menším počtem iatrogenních komplikací.

V posledních letech se objevily zprávy o použití kapslí s rybím olejem při léčbě pacientů s antifosfolipidovým syndromem v dávce odpovídající 5,1 g kyseliny eikosapentaenové (EPA) a kyseliny dekosahexaenové (DHA) v poměru 1:1,5. EPA a DHA jsou nenasycené mastné kyseliny získané z mořského planktonu. Jsou schopny kompetitivně potlačovat saturaci a prodlužování alfa řetězce prekurzoru kyseliny arachidonové - minoleátu. Díky své schopnosti inhibovat tvorbu tromboxanu A a agregaci krevních destiček mají tyto kyseliny antitrombotickou aktivitu.

Malé zkušenosti s jeho použitím nám neumožňují posoudit preventivní význam této metody terapie.

Při léčbě pacientů s antifosfolipidovým syndromem je nesmírně důležité získat nejen živé, ale i zdravé dítě, protože bez terapie téměř 90 % a více těhotenství umírá a pouze 10 % se narodí živých. Důležitým aspektem je proto posouzení průběhu novorozeneckého období dětí u matek s antifosfolipidovým syndromem. U matek s antifosfolipidovým syndromem se s využitím moderních léčebných a diagnostických technologií narodí 90,8 % dětí v termínu a nevykazují závažné poruchy ve fungování životně důležitých orgánů a systémů. Odchylky zjištěné v raném novorozeneckém období jsou hodnoceny jako zátěž adaptačních mechanismů způsobená zvláštnostmi nitroděložního vývoje, což nám umožňuje zařadit tyto děti do kategorie s vysokým rizikem adaptačního selhání. Znaky endokrinního stavu v podobě hypokortizolemie při narození (46 %) a tyreoidální insuficience (24 %) jsou přechodné, zpravidla nevyžadují hormonální substituční terapii a mizí během prvního měsíce života. Změny imunitního stavu, jako je zvýšení krevního obsahu T-lymfocytů (CD3+), T-helperů (CD4+), B-lymfocytů (CD19+), podíl buněk exprimujících adhezní molekuly (CD11 p+), zvýšení hladiny sérového interferonu se sníženou aktivitou buněk produkujících interferon, mají kompenzační a adaptivní charakter a naznačují napjatý stav imunitního systému během rané neonatální adaptace, což je v souladu s tendencí k rozvoji infekční a zánětlivé patologie.

U novorozenců narozených matkám s antifosfolipidovým syndromem je vhodné provést kontrolní studie k posouzení systému hypofýza-štítná žláza-nadledviny v komplikovaném průběhu raného neonatálního adaptačního období pro včasnou korekční terapii. Změny imunitního stavu zjištěné během novorozeneckého období nám umožňují doporučit dispenzární sledování těchto dětí pro včasnou prevenci infekčních a zánětlivých onemocnění.

Prevence tromboembolických komplikací po porodu

Poporodní období je pro zdraví rodící ženy s antifosfolipidovým syndromem nejnebezpečnější, protože tromboembolické komplikace se u nich vyskytují častěji než během těhotenství. V naší praxi jsme měli všechny případy trombofilních komplikací v poporodním období.

Aby se zabránilo tromboembolickým komplikacím, je nutné pokračovat v užívání prednisolonu po dobu dvou týdnů v dávce 5-10 mg. Hemostázový systém se hodnotí 3.-5. den po porodu. V případě těžké hyperkoagulace je vhodné provést krátkodobou kúru heparinové terapie v dávce 10 000 nebo 20 000 jednotek denně subkutánně po dobu 10-12 dnů (výhodou je fraxiparin, fragmin) a předepsat aspirin v dávce 100 mg po dobu jednoho měsíce.

Matce je nutné doporučit dietu s omezením potravin, které zvyšují srážlivost krve, a jednou za šest měsíců test hemostázy.

Pokud se objeví bolesti kloubů, horečka, proteinurie a další příznaky autoimunitních onemocnění, doporučuje se podstoupit vyšetření revmatologem, protože subklinické autoimunitní poruchy často předcházejí manifestním formám autoimunitních onemocnění.

„Katastrofální“ antifosfolipidový syndrom

V současné době se spolu s obvyklým a sekundárním antifosfolipidovým syndromem rozlišují klinické a sérologické varianty antifosfolipidového syndromu (Asherman RA, 1997).

• „Katastrofální“ antifosfolipidový syndrom.
• Jiné mikroangiopatické syndromy:
  • trombotická trombocytopenická purpura;
  • hemolyticko-uremický syndrom;
  • HELLP syndrom (hemolýza, zvýšené jaterní enzymy, trombocytopenie)
• Syndrom hypotrombinemie;
• Diseminovaná intravaskulární koagulace;
• Antifosfolipidový syndrom v kombinaci s vaskulitidou.

„Katastrofický“ antifosfolipidový syndrom – termín navržený Ashermanem RA v roce 1992, dříve známý jako „devastující nezánětlivá vaskulopatie“ (Ingram S. et al., 1987), je charakterizován rozvojem víceorgánového selhání v důsledku opakovaných trombóz v různých orgánech v krátkém časovém období.

Kombinace tohoto syndromu s rozvojem DIC zhoršuje prognózu. Geneze „katastrofického“ antifosfolipidového syndromu je složitější ve srovnání s tím, co se vyskytuje u antifosfolipidového syndromu. Předpokládá se, že na jeho rozvoji se podílejí různé buněčné mediátory (cytokiny) zodpovědné za „explozi“ klinicky manifestní zánětlivé reakce s rozvojem multiorgánového selhání.