Zlepšení mitochondrií zvrátit akumulaci bílkovin při stárnutí a Alzheimerově chorobě

Už dlouho je známo, že charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby a většiny dalších neurodegenerativních onemocnění je tvorba nerozpustných proteinových agregátů v mozku. I při normálním stárnutí bez onemocnění se nerozpustné proteiny hromadí.

Dosud přístupy k léčbě Alzheimerovy choroby nezohledňovaly příspěvek nerozpustnosti proteinů jako obecný jev, ale soustředily se na jeden nebo dva nerozpustné proteiny. Nedávno výzkumníci z Buckova institutu dokončili systematickou studii na červech, která vykresluje komplexní obraz vztahů mezi nerozpustnými proteiny u neurodegenerativních onemocnění a stárnutím. Kromě toho práce ukázala zásah, který by mohl zvrátit toxické účinky agregátů zlepšením mitochondriálního zdraví.

„Naše zjištění naznačují, že zacílení na nerozpustné proteiny může poskytnout strategii prevence a léčby různých nemocí souvisejících s věkem,“ řekl Edward Anderton, Ph.D., postdoktorand v laboratoři Gordona Lithgowa a jeden z prvních autorů studie publikované v Časopis GeroScience.

"Naše studie ukazuje, jak udržení zdravých mitochondrií může bojovat proti agregaci proteinů spojené se stárnutím a Alzheimerovou chorobou," řekl Manish Chamoli, Ph.D., postdoktorand v laboratoři Gordona Lithgowa a Julie Andersenové a jeden z první autoři studie. "Zlepšením mitochondriálního zdraví můžeme potenciálně zpomalit nebo zvrátit tyto škodlivé účinky a nabídnout nové způsoby léčby jak stárnutí, tak nemocí souvisejících s věkem."

Výsledky potvrzují gerontologickou hypotézu

Silné spojení mezi nerozpustnými proteiny, které přispívají k normálnímu stárnutí a nemocem, také podporuje širší obraz o tom, jak dochází ke stárnutí a souvisejícím nemocem.

"Tvrdili bychom, že tato práce podporuje gerontologickou hypotézu, že existuje společná cesta k Alzheimerově chorobě i samotnému stárnutí. Stárnutí způsobuje onemocnění, ale faktory, které vedou k onemocnění, se objevují velmi brzy v životě," - řekl Gordon Lithgow, Ph.D., profesor Baca, viceprezident pro akademické záležitosti a hlavní autor studie.

Skutečnost, že tým objevil jádrový nerozpustný proteom obohacený o četné proteiny, o kterých se dříve neuvažovalo, vytváří nové cíle pro výzkum, řekl Lithgow. "V některých ohledech to vyvolává otázku, zda bychom se měli zabývat tím, jak vypadá Alzheimerova choroba u velmi mladých lidí," řekl.

Kromě amyloidu a tau

Většina dosavadních výzkumů Alzheimerovy choroby se soustředila na akumulaci dvou proteinů: amyloidu beta a tau. Ve skutečnosti však v těchto nerozpustných agregátech existují tisíce dalších proteinů, řekl Anderton, a jejich role v Alzheimerově chorobě není známa. Navíc jejich laboratoř a další pozorovali, že během normálního procesu stárnutí bez onemocnění dochází také k hromadění nerozpustných bílkovin. Tyto nerozpustné proteiny ze starých zvířat, když jsou smíchány s amyloidem beta in vitro, urychlují agregaci amyloidu.

Tým si položil otázku, jaká je souvislost mezi hromaděním agregátů Alzheimerovy choroby a stárnutím bez této nemoci. Zaměřili se na amyloid beta a použili kmen mikroskopického červa Caenorhabditis elegans, dlouho používaného při výzkumu stárnutí, který byl geneticky modifikován tak, aby produkoval lidský amyloidní protein.

Anderton řekl, že tým měl podezření, že amyloid beta může způsobit určitý stupeň nerozpustnosti v jiných proteinech. "Zjistili jsme, že amyloid beta způsobuje masivní nerozpustnost, dokonce i u velmi mladých zvířat," řekl Anderton. Zjistili, že existuje podskupina proteinů, které se zdají být vysoce citlivé na nerozpustnost, buď kvůli přidání amyloidu beta nebo během normálního procesu stárnutí. Tuto zranitelnou podmnožinu nazvali „jádrovým nerozpustným proteomem“.

Tým také prokázal, že jádro nerozpustného proteomu je vyplněno proteiny, které již byly spojeny s různými neurodegenerativními chorobami kromě Alzheimerovy choroby, včetně Parkinsonovy, Huntingtonovy a prionových chorob.

"Naše studie naznačuje, že amyloid může působit jako hnací motor této normální agregace související s věkem," řekl Anderton. "Nyní máme jasný důkaz, myslím, že poprvé, že jak amyloid, tak stárnutí ovlivňují stejné proteiny podobným způsobem. Je docela možné, že se jedná o začarovaný kruh, kdy stárnutí způsobuje nerozpustnost a amyloid beta také způsobuje nerozpustnost, a jen posilují každý jiné."

Amyloidní protein je pro červy vysoce toxický a tým chtěl najít způsob, jak tuto toxicitu zvrátit. "Protože stovky mitochondriálních proteinů se stávají nerozpustnými jak během stárnutí, tak po expresi amyloidu beta, mysleli jsme si, že pokud bychom mohli zlepšit kvalitu mitochondriálních proteinů pomocí sloučeniny, pak bychom možná mohli zvrátit některé negativní účinky amyloidu beta," řekl Anderton.. To je přesně to, co našli pomocí urolitinu A, přirozeného metabolitu produkovaného ve střevech, když jíme maliny, vlašské ořechy a granátová jablka, o kterém je známo, že zlepšuje mitochondriální funkci: výrazně zpomalil toxické účinky amyloidu beta.

"Z našich dat bylo jasné, že mitochondrie jsou důležité," řekl Anderton. Autoři říkají, že jedním závěrem je, že mitochondriální zdraví je rozhodující pro celkové zdraví. "Mitochondrie mají silné spojení se stárnutím. Mají silné spojení s amyloidem beta," řekl. "Myslím, že naše studie je jedna z mála, která ukazuje, že nerozpustnost a agregace těchto proteinů může být spojnicí mezi těmito dvěma procesy."

"Protože mitochondrie jsou pro to všechno tak důležité, jedním ze způsobů, jak přerušit cyklus poklesu, je nahradit poškozené mitochondrie mitochondriemi novými," řekl Lithgow. "Jak to udělat? Musíte cvičit a jíst zdravou stravu."