Mitochondriální posílení zvrátí hromadění proteinů při stárnutí a Alzheimerově chorobě

Dlouho je známo, že charakteristickým znakem Alzheimerovy choroby a většiny dalších neurodegenerativních onemocnění je tvorba nerozpustných proteinových agregátů v mozku. I během normálního stárnutí bez onemocnění se nerozpustné proteiny hromadí.

Dosavadní přístupy k léčbě Alzheimerovy choroby se nezabývaly příspěvkem nerozpustnosti proteinů jako obecného jevu, ale zaměřovaly se na jeden nebo dva nerozpustné proteiny. Nedávno vědci z Buckova institutu dokončili systematickou studii na červech, která vykresluje komplexní obraz vztahů mezi nerozpustnými proteiny u neurodegenerativních onemocnění a stárnutí. Práce navíc ukázala intervenci, která může zvrátit toxické účinky agregátů zlepšením mitochondriálního zdraví.

„Naše zjištění naznačují, že cílení na nerozpustné proteiny může poskytnout strategii pro prevenci a léčbu řady onemocnění souvisejících s věkem,“ řekl Edward Anderton, PhD, postdoktorand v laboratoři Gordona Lithgowa a jeden z prvních autorů studie publikované v časopise GeroScience.

„Naše studie ukazuje, jak udržování zdravých mitochondrií může bojovat proti agregaci proteinů spojené se stárnutím i Alzheimerovou chorobou,“ řekl Manish Chamoli, PhD, postdoktorand v laboratoři Gordona Lithgowa a Julie Andersenové a jeden z prvních autorů studie. „Zlepšením zdraví mitochondrií můžeme potenciálně zpomalit nebo zvrátit tyto škodlivé účinky a nabídnout nové způsoby léčby stárnutí i nemocí souvisejících s věkem.“

Výsledky podporují gerontologickou hypotézu

Silná vazba mezi nerozpustnými proteiny, které přispívají k normálnímu stárnutí, a nemocemi také podporuje širší obraz o tom, jak stárnutí a související nemoci probíhají.

„Řekli bychom, že tato práce skutečně podporuje gerontologickou hypotézu, že existuje společná cesta k Alzheimerově chorobě i samotnému stárnutí. Stárnutí způsobuje onemocnění, ale faktory, které k onemocnění vedou, se objevují velmi brzy,“ řekl Gordon Lithgow, PhD, profesor Buckovy univerzity, viceprezident pro akademické záležitosti a hlavní autor studie.

Skutečnost, že tým objevil nerozpustný proteom v jádru obohacený o řadu proteinů, které dříve nebyly zvažovány, vytváří nové cíle pro výzkum, uvedl Lithgow. „V jistém smyslu to vyvolává otázku, zda bychom se měli zabývat tím, jak Alzheimerova choroba vypadá u velmi mladých lidí,“ řekl.

Za hranicemi amyloidu a tau proteinu

Většina výzkumu Alzheimerovy choroby se dosud zaměřovala na akumulaci dvou proteinů: amyloidu beta a tau. Tyto nerozpustné agregáty však ve skutečnosti obsahují tisíce dalších proteinů, uvedl Anderton, a jejich role u Alzheimerovy choroby nebyla známa. Jeho laboratoř a další pozorovali, že se nerozpustné proteiny hromadí i během normálního procesu stárnutí bez onemocnění. Tyto nerozpustné proteiny ze starších zvířat, když se ve zkumavce smíchají s amyloidem beta, urychlují agregaci amyloidu.

Tým si kladl otázku, jaká je souvislost mezi hromaděním agregátů Alzheimerovy choroby a stárnutím bez této nemoci. Zaměřili se na beta-amyloid a použili kmen mikroskopického červa Caenorhabditis elegans, dlouhodobě používaného ve výzkumu stárnutí, který byl geneticky modifikován k produkci lidského amyloidního proteinu.

Anderton uvedl, že tým měl podezření, že amyloid beta by mohl způsobovat určitý stupeň nerozpustnosti v jiných proteinech. „Zjistili jsme, že amyloid beta způsobuje masivní nerozpustnost, a to i u velmi mladých zvířat,“ řekl Anderton. Zjistili, že existuje podskupina proteinů, které se zdají být velmi náchylné k nerozpustnosti, buď kvůli přidání amyloidu beta, nebo během normálního procesu stárnutí. Tuto zranitelnou podskupinu nazvali „jádrový nerozpustný proteom“.

Tým také prokázal, že jádro nerozpustného proteomu je naplněno proteiny, které již byly spojeny s řadou neurodegenerativních onemocnění kromě Alzheimerovy choroby, včetně Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby a prionových onemocnění.

„Naše studie ukazuje, že amyloid může působit jako motor této normální agregace související s věkem,“ řekl Anderton. „Nyní máme jasné důkazy, myslím, že poprvé, že amyloid i stárnutí ovlivňují stejné proteiny podobným způsobem. Je to dost možné začarovaný kruh, kde stárnutí způsobuje nerozpustnost a amyloid beta také způsobuje nerozpustnost a tyto procesy se jen vzájemně posilují.“

Amyloidní protein je pro červy vysoce toxický a tým chtěl najít způsob, jak tuto toxicitu zvrátit. „Protože stovky mitochondriálních proteinů se stávají nerozpustnými jak během stárnutí, tak po expresi amyloid beta, mysleli jsme si, že pokud bychom mohli zlepšit kvalitu mitochondriálních proteinů pomocí sloučeniny, pak bychom možná mohli zvrátit některé negativní účinky amyloid beta,“ řekl Anderton. Přesně to zjistili s použitím urolithinu A, přirozeného metabolitu produkovaného ve střevě, když jíme maliny, vlašské ořechy a granátová jablka, o kterém je známo, že zlepšuje mitochondriální funkci: Významně oddálil toxické účinky amyloid beta.

„Z našich dat jasně vyplynula důležitost mitochondrií,“ řekl Anderton. Autoři uvedli, že jedním z poznatků je, že zdraví mitochondrií je zásadní pro celkové zdraví. „Mitochondrie mají silnou souvislost se stárnutím. Mají silnou souvislost s beta-amyloidem,“ řekl. „Myslím, že naše studie je jednou z mála, která ukazuje, že nerozpustnost a agregace těchto proteinů může být spojnicí mezi těmito dvěma procesy.“

„Protože mitochondrie jsou pro to všechno tak důležité, jedním ze způsobů, jak přerušit cyklus úpadku, je nahradit poškozené mitochondrie novými,“ řekl Lithgow. „A jak to udělat? Cvičením a zdravou stravou.“