„Vypněte maskování nádoru“: Perorální inhibitor HO-1 mění imunitní mikroklima a zesiluje chemoterapii

Časopis Science Translational Medicine popisuje nový perorální inhibitor enzymu hemoxygenázy-1 (HO-1) – molekulu KCL-HO-1i. Cílí na speciální podskupinu makrofágů v blízkosti nádorových cév (LYVE-1⁺ perivaskulární TAM), které udržují „chladné“ (imunitně potlačené) mikroklima a snižují účinek chemoterapie. Blokováním HO-1 v těchto buňkách vědci nádor „zahřívají“: vstupuje do něj více CD8⁺ T buněk a standardní „chemoterapie“ funguje lépe – alespoň u myších modelů rakoviny prsu a sarkomu. Práce byla publikována 6. srpna 2025 a je kompletně v preklinické fázi.

Co bylo vynalezeno a proč je to důležité?

• Koho bijeme? V nádoru, vedle cév, žije „strážce pořádku“ – perivaskulární makrofágy LYVE-1⁺. Vytvářejí „hnízda“, odkud regulují své sousedy a jakoby „odtlačují“ zabijácké T-buňky; klíčem k jejich síle je aktivita enzymu HO-1 (protizánětlivý, imunosupresivní účinek). Pokud je tato páka vypnuta, obrana oslabuje.
• Co je to za lék? KCL-HO-1i je perorální malý inhibitor HO-1 (na bázi porfyrinu nové generace) s deklarovanou biologickou dostupností u myších modelů a poločasem rozpadu ~3 hodiny. To je pro HO-1 důležité: většina klasických inhibitorů je pro perorální podávání špatně vhodná.
• Jaký je účinek v modelech? U „studených“ nádorů (spontánní model MMTV-PyMT rakoviny prsu a sarkomu MN/MCA1) poskytla kombinace KCL-HO-1i + standardní chemoterapie stabilnější kontrolu růstu a „ohřála“ mikroprostředí – do tkáně vstoupilo více CD8⁺ T-efektorových buněk.

Co se děje v nádoru

Nádor není jen rakovinné buňky, ale také mikroarmáda imunitních a cévních buněk. Některé makrofágy v blízkosti cév vytvářejí „bariérovou clonu“ a nádor „ochlazují“ – imunitní systém cíl nevidí a „chemoterapie“ působí slaběji.
HO-1 je jejich „tišší“ tlačítko. Po jeho stisknutí (HO-1 je aktivní) zánět uhasíná a T-buňky se drží stranou. KCL-HO-1i toto tlačítko uvolní: „clona“ spadne, T-buňky se dostanou na místo a chemoterapie snáze zlikviduje nádorové buňky.

Co přesně jste v práci dělal/a?

• Byl navržen a charakterizován perorální inhibitor HO-1, KCL-HO-1i; byla prokázána jeho farmakokinetika (perorální biologická dostupnost u myší).
• Testováno na modelech chemorezistentních nádorů (spontánní karcinom prsu MMTV-PyMT, sarkom MN/MCA1): v kombinaci s „chemoterapií“ lék zlepšil kontrolu nádoru a zvýšil infiltraci CD8⁺ T-buněk.
• Zpřesnili mechaniku: odkázali na dřívější data o perivaskulárních „hnízdech“ LYVE-1⁺ a jejich spojení s HO-1 a „odpuzováním“ buněk CD8⁺; nyní navrhují farmakologický přepínač pro tuto dráhu.
• Formulace a profilování. Doplňkové materiály popisují technologii pro získávání a formulaci KCL-HO-1i a testování aktivity mimo cíl, což je důležitý krok k translaci.

Jak se to liší od konvenční imunoterapie?

Nejedná se o další inhibitor kontrolních bodů ani CAR-T. Cílí na specifickou niku makrofágů v nádoru, aby odstranil lokální imunitní „rušičku“ a tím zesílil již používanou chemoterapii. Tento přístup se dobře hodí do kombinovaných režimů.

Jak blízko je to lidem?

Zatím se jedná o preklinický výzkum (myši, tkáně, farmakologie). Autorský tým zdůrazňuje význam platformy: objevil se perorální nástroj, který zasahuje HO-1-dependentní LYVE-1⁺ PvTAM – je logické jej dále testovat:

• kompatibilita s různými chemoterapeutiky a případně s inhibitory imunitních kontrolních bodů;
• toxikologie a rizika inhibice HO-1 mimo cíl (enzym je důležitý i mimo nádor);
• biomarkery pro výběr pacienta (podtypy nádorů s jasným nadbytkem makrofágů LYVE-1⁺/HO-1⁺).

Proč by to mohlo fungovat u „studených“ nádorů

Takové nádory „vykopávají“ T buňky a často špatně reagují na imunoterapii. Pokud obnovíte perivaskulární niku (odstraníte supresi závislou na HO-1), můžete nádor učinit „horkým“ – tedy přístupným jak pro „chemoterapii“, tak pro T buňky. Toto je jedna z nejdiskutovanějších strategií v moderní onkoimunologii.

Důležitá upozornění

• Zatím to není klinika. Mluvíme o myších modelech – přenos na lidi je vždycky překvapení.
• Vyvážení rizik. HO-1 je enzym s ochrannými funkcemi v normálních tkáních; je nutné pečlivé posouzení bezpečnosti dlouhodobé systémové inhibice.
• Není to všelék. LYVE-1⁺ PvTAM není důležitou uzlinou ve všech nádorech; bude nutná stratifikace biomarkerů.

Závěr

Výzkumníci prokázali, že orální blokování HO-1 může v preklinických modelech odzbrojit specifickou podskupinu makrofágů podporujících nádor a zesílit účinky chemoterapie. Pokud se tento přístup potvrdí u lidí, mohl by se stát užitečnou kombinovanou terapií pro studené solidní nádory, kde klasická imunoterapie zaostala.