Transplantace mladé kostní dřeně mohou zvrátit příznaky Alzheimerovy choroby

V nedávné studii publikované v Science Advances použil tým čínských vědců myší modely ke studiu možnosti omlazení imunitního systému pomocí transplantace kostní dřeně u mladých myší. Zpomalit imunitní stárnutí a potenciálně to využít jako terapeutickou strategii proti Alzheimerově chorobě.

Stále více výzkumů poukazuje na roli dysfunkce imunitního systému v patogenezi Alzheimerovy choroby. Bylo pozorováno, že asi 50 % genů spojených s Alzheimerovou chorobou, jako je BIN1 (kódující adaptorový protein 1), CD33 (kódující myeloidní povrchový antigen) a receptor exprimovaný na myeloidních buňkách 2 (TREM2), se účastní procesů imunitního systému..

S věkem související pokles funkce imunitního systému má za následek sníženou produkci imunitních buněk, sníženou diverzitu imunitního repertoáru a hromadění dysfunkčních imunitních buněk – fenomén známý jako imunitní stárnutí. Předpokládá se, že imunitní senescence je hnacím motorem systémového stárnutí, včetně stárnutí mozku, a zvyšuje náchylnost k degenerativním onemocněním souvisejícím s věkem, jako je Alzheimerova choroba. Lze tedy předpokládat, že omlazení imunitních buněk může mít pozitivní vliv na zpomalení progrese Alzheimerovy choroby.

V této studii vědci použili devítiměsíční transgenní myši s Alzheimerovou chorobou a transplantovali jim kostní dřeň z mladších (dvouměsíčních) myší s Alzheimerovou chorobou. V kontrolní skupině byla myším transplantována kostní dřeň z podobných devítiměsíčních myší.

Výzkumníci navrhli, že hematopoetické kmenové buňky, které dávají vzniknout buňkám periferní imunity, v kostní dřeni mladých myší mohou omladit stárnoucí imunitní buňky a poskytnout potenciální terapeutickou strategii proti Alzheimerově chorobě. Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) byly charakterizovány za účelem stanovení změn v genové expresi buněk periferní imunity.

Studie ukazují, že periferní lymfohematopoetické buňky jsou obnoveny přibližně tři týdny po transplantaci kostní dřeně. Proto vědci předpokládali, že anti-Alzheimerovy účinky se projeví po třech týdnech, a provedli behaviorální testy, jako je Y-bludiště a testy v otevřeném poli, aby zhodnotili mozkovou funkci.

PBMC byly analyzovány za účelem vyhodnocení účinků staré a mladé kostní dřeně na složení imunitních buněk u myší. Byly stanoveny podíly B lymfocytů, T pomocných lymfocytů, cytotoxických T lymfocytů, monocytů, makrofágů, dendritických buněk, neutrofilů, bazofilů a přirozených zabíječských buněk.

K hodnocení funkce monocytů byly navíc provedeny testy jako amyloidní β fagocytóza a fagocytóza buněčného odpadu. Řezy mozku z usmrcených myší byly obarveny pro imunochemickou analýzu a imunohistochemické testy. Řezy mozku byly obarveny na amyloidní β plaky a neurodegeneraci založenou na neuronální apoptóze a ztrátě a degeneraci neuritů.

Sekce mozku byly také použity pro analýzu objemu mozku a Western blotting k detekci amyloidu β a kompletního amyloidního prekurzorového proteinu. Zánětlivé faktory, jako je interleukin-10, interferon-γ a tumor nekrotizující faktor-α, byly hodnoceny pomocí metody enzymového imunoanalýzy.

Celková ribonukleová kyselina (RNA) extrahovaná z monocytů byla použita pro kvantitativní reverzní transkripci-polymerázovou řetězovou reakci (qRT-PCR), zatímco mikroglie byly použity pro hromadné sekvenování RNA. Kromě toho byl plazmatický proteom hodnocen pomocí kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie.

Data sekvenování RNA na úrovni jedné buňky byla analyzována za účelem identifikace typů buněk a pro diferenciální genovou expresi, analýzu regulační sítě transkripčních faktorů, hodnocení buněčné komunikace a obohacení cest.

Studie zjistila, že transplantace mladé kostní dřeně významně snížila neurodegeneraci, zátěž amyloidními plaky a neurozánět a zlepšila deficity chování pozorované u modelu Alzheimerovy choroby u starých myší. Zvýšená clearance amyloidu β také přispěla ke zlepšení cerebrální amyloidózy.

Údaje o sekvenování jednobuněčné RNA naznačovaly, že exprese různých genů spojených s Alzheimerovou chorobou a stárnutím byla obnovena v různých typech imunitních buněk po transplantaci mladé kostní dřeně. Kromě toho byly hladiny sekrečních proteinů souvisejících se stárnutím v oběhu po transplantaci kostní dřeně nižší.

Výzkumníci zjistili, že mezi odlišně exprimovanými geny spojenými se stárnutím vykazovaly geny rizikové pro Alzheimerovu chorobu nejvyšší expresi v monocytech. Protože cirkulující monocyty mohou odstranit amyloid β, může věkem podmíněné poškození amyloid β fagocytózy monocyty urychlit tvorbu plaků. Omlazení monocytů spolu s dalšími imunitními buňkami prostřednictvím transplantace mladé kostní dřeně tedy představuje slibnou terapeutickou strategii.

Výsledky studie podporují účinnost transplantace mladé kostní dřeně na omlazení senescentních imunitních buněk, což vedlo ke snížení neurodegenerace u myšího modelu Alzheimerovy choroby. Zlepšená funkce monocytů vedla ke zvýšené clearance amyloidu β a snížení neurozánětu.

Deficity chování pozorované u modelu Alzheimerovy choroby na stárnoucích myších se také zlepšily po transplantaci kostní dřeně u mladých myší. Celkově tyto výsledky naznačují, že transplantace mladé kostní dřeně je slibnou strategií pro léčbu Alzheimerovy choroby.