Transplantace mladé kostní dřeně může zvrátit příznaky Alzheimerovy choroby

V nedávné studii publikované v časopise Science Advances tým čínských vědců použil myší modely k prozkoumání možnosti omlazení imunitního systému prostřednictvím transplantace kostní dřeně od mladých myší, aby se zpomalilo stárnutí imunity a potenciálně se to dalo využít jako terapeutická strategie proti Alzheimerově chorobě.

Stále více studií poukazuje na roli dysfunkce imunitního systému v patogenezi Alzheimerovy choroby. Bylo pozorováno, že přibližně 50 % genů spojených s Alzheimerovou chorobou, jako je BIN1 (kódující adaptorový protein 1), CD33 (kódující myeloidní povrchový antigen) a receptor exprimovaný na myeloidních buňkách 2 (TREM2), se podílí na procesech imunitního systému.

S věkem související pokles imunitních funkcí vede ke snížené produkci imunitních buněk, snížené rozmanitosti imunitního repertoáru a akumulaci dysfunkčních imunitních buněk, což je jev známý jako imunitní senescence. Imunitní senescence je považována za hnací sílu systémového stárnutí, včetně stárnutí mozku, a zvyšuje náchylnost k degenerativním onemocněním souvisejícím s věkem, jako je Alzheimerova choroba. Je proto možné, že omlazení imunitních buněk může mít pozitivní vliv na zpomalení progrese Alzheimerovy choroby.

V současné studii vědci použili devět měsíců staré transgenní myši s Alzheimerovou chorobou a transplantovali jim kostní dřeň z mladších (dvouměsíčních) myší s Alzheimerovou chorobou. V kontrolní skupině byla myším transplantována kostní dřeň z podobných devítiměsíčních myší.

Vědci vyslovili hypotézu, že hematopoetické kmenové buňky, které dávají vznik periferním imunitním buňkám, v kostní dřeni mladých myší by mohly omladit stárnoucí imunitní buňky a poskytnout potenciální terapeutickou strategii proti Alzheimerově chorobě. Periferní krevní mononukleární buňky (PBMC) byly charakterizovány za účelem stanovení změn v genové expresi periferních imunitních buněk.

Studie ukazují, že periferní lymfohematopoetické buňky se zotavují přibližně tři týdny po transplantaci kostní dřeně. Vědci proto předpokládali, že účinky proti Alzheimerově chorobě se projeví po třech týdnech, a provedli behaviorální testy, jako je Y-bludiště a test otevřeného pole, aby posoudili funkci mozku.

PBMC byly analyzovány za účelem posouzení vlivu staré a mladé kostní dřeně na složení imunitních buněk u myší. Byly stanoveny podíly B buněk, T pomocných buněk, cytotoxických T buněk, monocytů, makrofágů, dendritických buněk, neutrofilů, bazofilů a přirozených zabíječských buněk.

Dále byly provedeny testy, jako je fagocytóza amyloid β a fagocytóza buněčných debris, k vyhodnocení funkce monocytů. Řezy mozku utracených myší byly obarveny pro imunochemickou analýzu a imunohistochemické testy. Řezy mozku byly obarveny na plaky amyloid β a neurodegeneraci na základě neuronální apoptózy a ztráty a degenerace neuritů.

Řezy mozku byly také použity pro analýzu objemu mozku a Western blotting na amyloid β a celkový prekurzorový protein amyloidu. Zánětlivé faktory, jako je interleukin-10, interferon-γ a tumor nekrotizující faktor-α, byly stanoveny pomocí enzymatické imunoanalýzy.

Celková ribonukleová kyselina (RNA) extrahovaná z monocytů byla použita pro kvantitativní reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakci (qRT-PCR), zatímco mikroglie byly použity pro sekvenování objemové RNA. Plazmatický proteom byl navíc hodnocen pomocí kapalinové chromatografie v tandemu s hmotnostní spektrometrií.

Data RNA-seq z jednotlivých buněk byla analyzována z hlediska identifikace buněčného typu a diferenciální genové exprese, analýzy regulační sítě transkripčních faktorů, posouzení buněčné komunikace a obohacení dráhy.

Studie zjistila, že transplantace kostní dřeně u mladých jedinců významně snížila neurodegeneraci, zátěž amyloidními plaky a neurozáněty a zlepšila behaviorální deficity pozorované u starších myších modelů Alzheimerovy choroby. Zvýšená clearance amyloid β také přispěla ke zlepšení mozkové amyloidózy.

Data ze sekvenování RNA jednotlivých buněk ukázala, že exprese různých genů spojených s Alzheimerovou chorobou a stárnutím byla po transplantaci kostní dřeně u mladých lidí obnovena v různých typech imunitních buněk. Navíc hladiny sekrečních proteinů souvisejících se stárnutím v oběhu byly po transplantaci kostní dřeně nižší.

Výzkumníci zjistili, že mezi diferencovaně exprimovanými geny spojenými se stárnutím vykazovaly geny rizika Alzheimerovy choroby nejvyšší expresi v monocytech. Vzhledem k tomu, že cirkulující monocyty dokáží odstraňovat amyloid β, může věkem související poškození fagocytózy amyloidu β monocyty urychlit tvorbu plaků. Omlazení monocytů spolu s dalšími imunitními buňkami prostřednictvím transplantace mladých kostních dření tedy představuje slibnou terapeutickou strategii.

Závěrem lze říci, že výsledky studie podporují účinnost transplantace mladé kostní dřeně při omlazení stárnoucích imunitních buněk, což vedlo ke snížení neurodegenerace u myšího modelu Alzheimerovy choroby. Zlepšená funkce monocytů vedla ke zvýšené clearance amyloidu β a snížení neurozánětu.

Behaviorální deficity pozorované u stárnoucího myšího modelu Alzheimerovy choroby se také zlepšily po transplantaci kostní dřeně od mladých myší. Celkově vzato tyto výsledky naznačují, že transplantace kostní dřeně u mladých myší je slibnou strategií pro léčbu Alzheimerovy choroby.