Systematická analýza variací genu MUTYH pomáhá přesněji posoudit riziko rakoviny tlustého střeva

Geny se předávají od rodičů a určují vlastnosti, jako je barva očí a výška, a také riziko určitých onemocnění.

Ačkoli jsou geny asociované s rakovinou, jako jsou BRCA1 a TP53, relativně známé, většina variant spadá do obecné kategorie známé jako varianty s nejistým klinickým významem.

V současné době má osoba s rodinnou anamnézou jen omezenou šanci využít data genetického screeningu k určení svého rizika pro většinu onemocnění.

Nedávná studie z laboratoře Jacoba Kitzmana na Lékařské fakultě Michiganské univerzity odhaluje nové informace o riziku spojeném s variantami genu MUTYH, který je spojen s rakovinou tlustého střeva a jehož normální funkcí je oprava DNA. Článek byl publikován v časopise The American Journal of Human Genetics.

Varianty genu MUTYH mohou způsobit tvorbu abnormálních nádorů v těle, zejména v tlustém střevě, což zvyšuje riziko smrtelné rakoviny tlustého střeva.

Tyto varianty jsou také poměrně běžné: až jeden z každých 50 lidí ve Spojených státech nese rizikové varianty tohoto genu.

„Je opravdu důležité identifikovat podskupinu lidí, kteří mají zděděný familiární rizikový faktor, protože pro ně může být prevence život zachraňující,“ řekl Kitzman, docent lidské genetiky.

Ne všechny varianty nebo mutace jsou stejné.

Nesmyslné varianty jsou ty, které gen „naruší“, zatímco synonymní varianty nemají žádný účinek a jsou neškodné.

Takzvané missense varianty vznikají, když změna v sekvenci DNA vede k tvorbě jiného proteinu.

Pro studium těchto variant použil tým smíšený model, namísto vytváření buněčných nebo zvířecích modelů s jednou variantou najednou a studia jakýchkoli funkčních změn, a vytvořil tak knihovnu 10 941 variant.

Poté použili reportér systému opravy DNA k systematickému měření funkce každé varianty.

„V podstatě jsme do buněk vložili senzor oxidačního poškození, který se rozsvítí zeleně, pokud oprava probíhá dobře, a nesvítí zeleně, pokud je opravná funkce narušena,“ vysvětlil Kitzman.

Poté buňky rozdělili do dvou kategorií: funkční a nefunkční.

Pomocí této metody byli schopni jasně oddělit nesmyslné varianty od synonymních (tichých) variant.

Také charakterizovali řadu missense variant, které spadaly do středního rozsahu s účinky ležícími na kontinuu funkčnosti.

Dále potvrdili klinický význam těchto mutací MUTYH jejich porovnáním s databází ClinVar Národního centra pro biotechnologické informace (NCBI), která obsahuje varianty objevené genetickým testováním a zkontrolované klinickými lékaři.

„Ukázalo se, že některé mutace v genu MUTYH jsou běžné v lidské populaci a jejich patogenitu náš test dokonale zachytil,“ řekl Kitzman.

Například jedna varianta v mezilehlém rozmezí odpovídá klinické variantě známé pro svůj pozdější nástup a mírnější formu vývoje polypů.

Kromě poskytnutí dalších důkazů o tom, co varianty nejistého významu skutečně znamenají, Kitzman poznamenává, že tento druh funkční analýzy by mohl lidem pomoci činit informovanější rozhodnutí o prevenci nemocí na základě jejich genetické informace.

„Genetické testování je stále běžnější a ačkoliv dokážeme číst písmena v knize, nevíme, jak je převést na slova a věty a jak pochopit, co tyto věty znamenají,“ řekl Kitzman.

„Musíme i nadále financovat základní vědecký výzkum, abychom dosáhli skutečných výhod, jako je například schopnost interpretovat riziko rakoviny z výsledků genetických testů, což by mohlo vést k prevenci, která by zachránila životy.“