Studie spojuje protein vylučovaný cévami s rakovinou odolnou vůči lékům

Rakovina je jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě. Jedním z hlavních důvodů, proč je rakovina tak smrtelnou nemocí, je schopnost rakovinných buněk stát se rezistentními vůči lékům.

Po desetiletích lékařského výzkumu vědci pochopili, že maligní nádory často obsahují speciální populaci buněk zvaných rakovinné kmenové buňky (CSC). Stejně jako normální kmenové buňky se CSC mohou samy replikovat a diferencovat na různé typy buněk v nádoru, což hraje důležitou roli nejen v růstu a metastázování nádoru, ale také v rozvoji rezistence na léky.

Vývoj terapií, které by přímo cílily na CSC, se bohužel ukázal jako náročný vzhledem k jejich schopnosti adaptovat se a znovu se množit. Někteří vědci proto zaměřili svou pozornost na krevní cévy v nádorové tkáni.

V posledních několika letech vědci zjistili, že určité subpopulace endoteliálních buněk (buněk, které vystýlají cévy) vylučují angiokriní faktory, které regulují proliferaci a zrání kmenových buněk. Pochopení toho, které buňky tyto faktory produkují a jaké jsou jejich funkce v nádorovém mikroprostředí, by mohlo vést k vývoji nových protinádorových terapií.

Na základě těchto informací provedl výzkumný tým z Japonska, jehož součástí byli profesor Hiroyasu Kidoya a Dr. Yumiko Hayashi z katedry integrativní cévní biologie Fakulty zdravotnických věd Univerzity ve Fukui, studii o sekretovaném proteinu 1 souvisejícím s frizzled (Sfrp1), angiokriním faktoru, aby objasnil jeho roli v nádorových tkáních.

Jejich výsledky byly publikovány online v časopise In Vitro Cellular & Developmental Biology.

„Zatímco cévy jsou obvykle považovány pouze za cesty pro kyslík a živiny, naše studie se zaměřila na zcela jinou funkci cév, a to na produkci angiokrinních faktorů. Tuto studii jsme provedli s myšlenkou, že angiokrinní faktory mohou být také zapojeny do progrese nádoru, a snažili jsme se zjistit, zda Sfrp1 ovlivňuje udržování CSC a nádorové tkáně obecně,“ vysvětluje profesor Kidoya.

Aby tyto otázky objasnili, vědci vytvořili myši s knockoutem genu Sfrp1 (Sfrp1-KO) pomocí genové editace CRISPR-Cas9. Poté myším s knockoutem genu Sfrp1 a myším divokého typu transplantovali nádory karcinomu plic a pozorovali účinky Sfrp1 (nebo jeho absenci) pomocí standardních technik, jako je imunohistochemické barvení, průtoková cytometrie a kvantitativní analýza genetické exprese.

Počáteční experimenty ukázaly, že Sfrp1 je produkován malou podskupinou vaskulárních endoteliálních buněk v nádorové tkáni a že jeho přítomnost je důležitá pro růst nádoru. Růst nádoru byl u myší s Sfrp1-KO potlačen a transplantované nádorové buňky s nadměrnou expresí Sfrp1 vedly k rychlejšímu růstu nádoru.

Je zajímavé, že vědci zjistili, že nádory postrádající Sfrp1 nebyly schopny podporovat významné populace CSC v pozdních stádiích růstu nádoru, a to i přesto, že tyto nádory měly vyšší počáteční procento CSC. Toto zjištění je obzvláště důležité, protože poukazuje na jednu z biologických rolí Sfrp1 v mikroprostředí nádoru a jeho zapojení do rakovinné patologie.

„Některé CSC v nádorových tkáních jsou ve stavu zastavení buněčné proliferace a jejich přítomnost podporuje růst nádoru a rezistenci vůči protinádorovým lékům,“ vysvětluje profesor Kidoya. „Naše výsledky naznačují, že Sfrp1 může regulovat samoreprodukci CSC a přechodný maligní růst, a také udržovat dormanci.“

Další výsledky ukázaly, že Sfrp1 neovlivňuje strukturu krevních cév v nádoru, což naznačuje, že pozorované účinky na růst nádoru nesouvisí s cévami. Analýza genetické exprese místo toho odhalila, že Sfrp1 podporuje udržování CSC modulací dobře konzervované signální dráhy Wnt (evolučně konzervované dráhy, která reguluje důležité aspekty určování buněčného osudu, migrace buněk a organogeneze během embryonálního vývoje).

Celkově vzato, nové poznatky poskytnuté touto studií mohou připravit cestu pro vývoj nových terapií rakoviny, které se zaměří na mechanismy, jež pomáhají udržovat CSC.

„Cílení na specializované vaskulární endoteliální buňky zapojené do produkce angiokrinních faktorů by mohlo pomoci narušit niku CSC a sloužit jako potenciální přístup k inhibici růstu nádoru s minimálními vedlejšími účinky,“ uzavírá profesor Kidoya.

„Věřím, že by to mohlo vést k vývoji léčby pro pacienty s obtížně léčitelnou rakovinou, jejichž nádory jsou rezistentní na protinádorové léky, a také k vývoji léčiv pro potlačení recidivy a metastáz rakoviny.“

Další výzkum založený na těchto zjištěních poslouží jako odrazový můstek k účinné léčbě rakoviny rezistentní na léky.