Studie dvojčat odhalují rané úspěchy ve vývoji mRNA vakcíny proti HIV

Úsilí o vytvoření vakcíny proti HIV bylo zpomaleno obtížemi s cílením neutralizačních protilátek na správná místa na různých variantách HIV. Neutralizační protilátky jsou proteiny produkované imunitním systémem, které se vážou na viry, bakterie nebo jiné patogeny a blokují jejich aktivitu.

Většina současných přístupů se spoléhá na rozpustné proteinové trimery obalového glykoproteinu HIV-1 (Env), struktury nacházející se na povrchu viru, které jsou nezbytné pro připojení a vstup do hostitelských buněk. Toto úsilí se zaměřuje na vytvoření stabilních, přirozeně vypadajících trimerů Env, které by věrně napodobovaly funkční spike viru a fungovaly jako tréninkový cíl pro neutralizační protilátky, které by mohly potenciálně cílit na konzervované oblasti společné pro širokou škálu variant HIV.

Řada molekulárně složitých překážek brání těmto vakcínám v tom, aby fungovaly tak, jak mají. Ačkoli nativní trimery indukují produkci protilátek, nejsou neutralizační a mají tendenci cílit na části báze trimeru Env, které neblokují funkce připojení a vstupu.

Dvě nové studie publikované v časopise Science Translational Medicine představují výsledky testů mRNA vakcín proti HIV.

Tým vědců ze Scrippsova institutu vyvinul mRNA kódovanou vakcínu proti HIV, která směruje imunitní odpověď od necílových míst a zaměřuje se na místa připojení a vstupu.

Ve studii „Očkování mRNA kódovaným membránově vázaným trimerem HIV Envelope indukuje neutralizační protilátky u zvířecích modelů“ vědci vytvořili a porovnali mRNA dodané verze stabilizovaného trimeru HIV Env (BG505 MD39.3) v rozpustné a membránově vázané formě, aby posoudili jejich schopnost směrovat imunitní odpověď na cílová místa zájmu.

V rozpustné verzi jsou buňky instruovány k syntéze trimerů HIV Env, které se po translaci uvolňují do extracelulárního prostoru. Tyto proteiny nejsou ukotveny k buněčné membráně a volně se pohybují.

V membránově vázané verzi buňky syntetizují trimery HIV Env, které jsou připojeny k buněčnému povrchu prostřednictvím transmembránové domény.

Výsledky ukázaly, že membránově vázaný obalový trimer HIV vyvolal u králíků a primátů (makaků rhesus) tvorbu neutralizačních protilátek ve srovnání s rozpustnou verzí stejného antigenu.

Testy odpovědi T buněk odhalily robustní odpovědi CD4+ T buněk v obou skupinách s mRNA vakcínou. Odpovědi CD8+ T buněk byly detekovány u většiny zvířat, která dostala membránově vázanou mRNA vakcínu, a ve skupině s rozpustnou verzí vakcíny prakticky chyběly a vazba paměťových B buněk mimo cíl byla méně častá. Vzorky kostní dřeně odebrané téměř rok po imunizaci ukázaly perzistující plazmatické buňky specifické pro Env.

Klinická studie provedená Fred Hutchinson Cancer Center poprvé u lidí prokázala, že mRNA HIV vakcíny mohou indukovat tvorbu neutralizačních protilátek. Výsledky ukázaly, že mRNA kódované membránově vázané trimery HIV obalu vyvolaly u většiny účastníků neutralizační protilátkovou odpověď.

V klinické studii fáze I s názvem „Očkování membránově vázanými trimery HIV obalu kódovanými mRNA indukuje neutralizační protilátky druhého stupně“ vyvinuli vědci tři vakcinační konstrukty kódující stabilizované trimery HIV Env v rozpustné nebo membránově vázané formě. Třetí verze obsahovala mutaci, která interferuje s vazbou CD4, aby se snížily nežádoucí konformační změny v trimeru.

Studie se zúčastnilo 108 HIV negativních dospělých ve věku 18 až 55 let na 10 místech ve Spojených státech. Dostali tři dávky jednoho ze šesti očkovacích režimů. Tři imunizace membránově vázanými trimery vyvolaly u 80 % účastníků tvorbu neutralizačních protilátek. Reakce se objevila po druhé dávce a po třetí dávce se zvýšila.

Protilátky v séru, které jsou hlavními vlákny, zůstaly detekovatelné šest měsíců po posledním očkování. Vazba protilátek na necílové epitopy byla v této skupině vyšší a frekvence vazby paměťových B buněk na neutralizační části trimeru Env zodpovědné za funkce připojení a vstupu byla vyšší.

Bylo zjištěno bezpečnostní upozornění: u 6,5 % účastníků se rozvinula mírná až středně těžká chronická kopřivka. S touto událostí byly spojeny všechny verze vakcíny. Většina příznaků ustoupila nebo se zlepšila po podání antihistaminik, ale u dvou účastníků příznaky přetrvávaly déle než 32 měsíců. Jeden závažný případ kopřivky vyžadoval krátkodobou hospitalizaci.

Autoři docházejí k závěru, že mRNA vakcíny kódující membránově vázané trimery HIV jsou účinné při vyvolání neutralizačních protilátek druhého stupně (rezistentních na HIV), trvalých paměťových odpovědí B-buněk a aktivity CD4+ T-buněk.

Přestože vytvořené protilátky zůstávají do značné míry specifické pro daný kmen, výsledky těchto dvou publikací představují důležité kroky ve vývoji vakcíny proti HIV s využitím technologie mRNA. Pro dosažení široké ochrany proti HIV bude zapotřebí dalšího výzkumu zaměřeného na zvýšení neutralizační aktivity.