RSPO2: Nový „motor“ pro metastatický karcinom prostaty

Nová studie ukázala, že změny v genu RSPO2 se vyskytují u významné části pacientů s metastatickým karcinomem prostaty a jsou spojeny s agresivnějším průběhem onemocnění. RSPO2 zesiluje programy epiteliálně-mezenchymální přechodu (EMT), je spojován s „androgen-nezávislými“ podtypy a může tlačit nádor k odolnosti vůči hormonální terapii. Studie byla publikována v časopise Oncotarget.

Pozadí

• Proč znovu Wnt signalizace. Dráha Wnt/β-katenin je jedním z klíčových faktorů ovlivňujících plasticitu nádoru, migraci a lékovou rezistenci. Proteiny rodiny R-spondinu (RSPO1–4) zesilují Wnt signál prostřednictvím receptorů LGR4/5/6 potlačením E3 ligáz RNF43/ZNRF3 a tím „zachovávají“ Wnt receptory na membráně; bylo popsáno, že RSPO má jak LGR-dependentní, tak alternativní mechanismy amplifikace signálu. Díky tomu je RSPO slibným onkogenním modulátorem.
• V prostatě jsou mutace „jádrového Wnt“ vzácné, což naznačuje, že fungují bypassové dráhy. Přímé mutace CTNNB1 (β-katenin) u rakoviny prostaty byly historicky nalezeny pouze u ~5 % nádorů; změny APC také nejsou dominantní. Proto je zájem o „doplňky“ Wnt – jako je RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – které mohou aktivovat tuto dráhu bez klasických mutací.
• Klinický kontext: vyhýbání se závislosti na androgenech. Současná terapie je založena na blokádě androgenních receptorů (AR), ale některé nádory se pod tlakem léčby mění do fenotypů nezávislých na AR (včetně dvojitě negativního karcinomu prostaty, DNPC). DNPC je charakterizován posuny směrem k Wnt/β-kateninu, HGF/MET a FGF/MAPK – to je spojeno s metastázami a rezistencí.
• Proč je RSPO2 v hledáčku: Nové analýzy velkých kohort metastatického karcinomu prostaty porovnaly rodinu RSPO. Ukazuje se, že změny RSPO2 jsou častější než u jiných RSPO a některých Wnt uzlin a jsou spojeny s agresivnějším průběhem – což z RSPO2 činí kandidáta na hnací sílu progrese. Tato zjištění jsou uvedena v původním článku Oncotarget a publikována v časopise News-Medical.
• Terapeutické důsledky a omezení oboru. Myšlenka cílení na Wnt/RSPO vypadá atraktivně (např. inhibitory PORCN jako WNT974/LGK974 nebo protilátky proti Frizzled), ale klinické studie byly často omezeny toxicitou (včetně kostních událostí) a úzkým terapeutickým oknem – to nás nutí hledat více „spot“ uzlů, jako je RSPO2.
• Základní základ pro návrh léčiv. Nedávná strukturální práce na LGR4–RSPO2–ZNRF3 ukazuje, jak komplexy přeskupují konformace a uvolňují Wnt signalizaci, což poskytuje molekulární vodítka pro návrh protilátek/inhibitorů proti modulu RSPO.

Co udělali?

Vědci analyzovali velké genomové kohorty primárního a metastatického karcinomu prostaty (včetně SU2C-2019) a porovnali čtyři členy rodiny R-spondinů (RSPO1/2/3/4) s klíčovými složkami signální dráhy Wnt/β-katenin (APC, CTNNB1). Poté testovali vliv RSPO2 v laboratorních modelech: expresi signálních drah, proliferaci, geny markerů EMT a také strukturní rozdíly proteinu RSPO2 od ostatních R-spondinů.

Klíčové výsledky

• RSPO2 je nejčastěji alterovaným členem rodiny. U metastatického karcinomu prostaty byla amplifikace RSPO2 zjištěna u přibližně 22 % pacientů s SU2C, což je vyšší frekvence než alterace CTNNB1 a srovnatelná/vyšší než APC. Celkově je RSPO2 nejčastěji alterovaným členem rodiny v 16 souborech dat.
• Horší přežití a „maligní“ rysy. Nositelé amplifikace RSPO2 měli nepříznivější parametry (přežití bez onemocnění/progrese), vyšší TMB a aneuploidii; amplifikace RSPO2 byly častější v metastázách než v primárních nádorech.
• Spuštění „migračního režimu“. V buněčných modelech nadměrná exprese RSPO2 zesílila dráhu EMT a transkripční faktory ZEB1/ZEB2/TWIST1; tento efekt nebyl pozorován při nadměrné expresi CTNNB1 za stejných podmínek.
• Posun od závislosti na AR. Podle transkriptomických dat RSPO2 negativně koreloval s aktivitou androgenních receptorů (AR) a markery podtypů AR a naopak pozitivně koreloval se signalizací a faktory charakteristickými pro „dvojitě negativní“ podtyp (DNPC), který se nespoléhá na AR a je často spojován s rezistencí na léčbu.

Proč je to důležité?

Terapie metastazujícího karcinomu prostaty je po desetiletí postavena na blokádě androgenních receptorů. Některé nádory však vyvíjejí chování nezávislé na AR (včetně DNPC), kde hlavní roli hrají alternativní dráhy (FGF/MAPK, Wnt atd.) – to jsou případy, které hůře reagují na standardní antiandrogeny. Nová práce přidává RSPO2 na seznam potenciálních faktorů tohoto posunu a vysvětluje, proč se onemocnění u některých pacientů stává migrativnějším a rezistentnějším na léčbu.

Trocha kontextu: co je RSPO

R-spondinové proteiny (RSPO1–4) jsou sekretované modulátory signální dráhy Wnt: prostřednictvím receptorů LGR4/5/6 a ligáz ZNRF3/RNF43 zvyšují dostupnost Wnt receptorů na membráně a tím zesilují signalizaci β-kateninu. RSPO2/RSPO3 jsou považovány za nejaktivnější a mohou fungovat i mimo klasický mechanismus závislý na LGR. V onkologii byly popsány přeskupení a nadměrná exprese RSPO u několika typů nádorů.

Co to může pacientům dát?

• Nový cíl. RSPO2 je sekretovaný protein; autoři výslovně uvádějí, že blokující protilátky nebo podobné léky jsou potenciálně užitečné pro potlačení nádorů závislých na RSPO2 a mohou doplňovat/nahrazovat přístupy zaměřené na Wnt, které jsou stále omezené.
• Stratifikační biomarker. Amplifikace/přetížení RSPO2 může pomoci identifikovat pacienty s rizikem průběhu nezávislého na AR, u kterých by měly být dříve zváženy alternativní kombinace a důkladnější sledování. To vyžaduje klinické ověření.

Omezení

Jedná se převážně o asociační analýzu ve velkých kohortách a experimenty in vitro. Práce musí být stále klinicky ověřena: do jaké míry potlačení RSPO2 skutečně zlepšuje přežití a jak bezpečně cílit na tuto uzlinu u lidí.

Zdroje: Primární článek v Oncotargetu (publikovaný 25. července 2025) a novinový článek (11. srpna 2025); přehled role RSPO v onkologii; materiály o podtypu AR-independent/DNPC karcinomu prostaty. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758