Receptory hořké chuti (TAS2R): Nové cíle pro léčbu astmatu, předčasného porodu a rakoviny

Receptory hořké chuti se netýkají jen jazyka a „fuj, to není chutné“. Ukazuje se, že tyto senzory (rodina TAS2R) se nacházejí po celém těle – od střev a dýchacích cest až po hladké svaly cév – a podílejí se na regulaci imunitních reakcí, metabolismu a dokonce i buněčného dělení. Proto jsou dnes vážně považovány za nové cíle pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, astmatu, onkologie a dalších. To je závěr rozsáhlé recenze v časopise Theranostics.

Proč je to důležité?

Stejný molekulární „senzor nebezpečí“ je zabudován do klíčových bariérových orgánů. To znamená, že s ním lze farmakologicky manipulovat – jak přímými agonisty TAS2R, tak „chytrými“ nosiči léčiv cílenými na tyto receptory. Tento přístup současně otevírá nové protizánětlivé, bronchodilatační, tokolytické a protinádorové strategie – s možností cíleného působení a s nízkou systémovou toxicitou.

Co jsou to receptory a kde je hledat?

TAS2R jsou receptory třídy GPCR (sedm transmembránových helixů); u lidí bylo popsáno asi 25 genů této rodiny. Některé z nich jsou „polygamní“ a rozpoznávají desítky hořkých molekul, jiné jsou velmi selektivní. A co je nejdůležitější, jsou exprimovány daleko za hranicemi chuťových pohárků: ve střevním epitelu, dýchacích cestách, dásních atd.

Sliznice obsahují speciální chemosenzitivní buňky (SCC) a „chomáčkové buňky“, které nesou proteiny signalizující chuť: rozpoznávají alergeny a mikroby, spouštějí vrozenou imunitní odpověď a pomáhají regulovat mikrobiom a imunitní odpověď typu II ve střevě. Jednoduše řečeno, jedná se o senzory „nečistot a hrozby“ zabudované do tělesných bariér.

Co už bylo známo?

• V dýchacích cestách vede aktivace TAS2R na hladkém svalstvu k rychlé signalizaci Ca²⁺, otevření K⁺ kanálů a relaxaci bronchů a na řasinkovém epitelu ke zvýšené ciliární clearance a antimikrobiálním účinkům.
• Ve střevní a dýchací sliznici spouštějí chomáčkové buňky/chemosenzorické buňky, které využívají chuťovou signalizaci, vrozenou imunitní odpověď a regulují interakce s mikrobiotou.
• V hladkém svalstvu dělohy aktivace jednotlivých TAS2R blokuje vstup Ca²⁺ a inhibuje kontrakce.
• U řady nádorů je vysoká exprese určitých TAS2R spojena se zlepšeným přežitím a jejich stimulace v buněčných/zvířecích modelech spouští apoptózu a snižuje migraci, invazi, kmenovost (znaky CSC) a rezistenci na léky.
• Polymorfismy (např. TAS2R38) jsou spojeny s variabilitou vrozené imunity horních cest dýchacích a náchylnosti k infekcím, což naznačuje personalizaci.

Co zůstalo nejasné?

Obraz byl stále nejednotný: různé podtypy TAS2R, různé tkáně a modely vykazovaly heterogenní účinky. Bylo zapotřebí přezkoumání, které by:

1. propojí mechanismy (společné signální kaskády, vzájemná komunikace s MAPK/ERK, Akt, mitochondriální apoptotické dráhy, NO/cGMP),
2. porovnat tkáňově specifické funkce (bronchospasmus, tokolýza, imunomodulace, bariérové účinky),
3. na jednom místě spojí preklinické terapeutické oblasti (astma/CHOPN, předčasný porod, onkologie, neurodegenerace) a technologie cíleného podávání (nano-cílení podtypů TAS2R).

Proč to klinika potřebuje: několik směrů

Neurodegenerace. V CNS chronický zánět a oxidační stres podporují neuronální smrt u Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Přehled naznačuje, že aktivace TAS2R může interferovat s těmito signálními drahami; zvažují se také strategie pro cílené podávání léků „prostřednictvím“ TAS2R. Toto je stále předmětem výzkumu, ale nabývá na obrátkách.

Předčasný porod. Velmi neobvyklá skutečnost: aktivace receptorů hořké hořkosti v myometru (sval dělohy) prudce uvolňuje již staženou dělohu a blokuje signály vápníku – v experimentech na myších byl účinek silnější než u současných tokolytik. Cílem je vytvořit novou třídu léků pro prevenci předčasného porodu, zaměřenou na TAS2R.

Onkologie.

• U spinocelulárního karcinomu hlavy a krku zvyšují agonisté bitter proteinu prostřednictvím TAS2R intracelulární hladinu vápníku, což vede k mitochondriální depolarizaci, aktivaci kaspáz a apoptóze. Vyšší exprese TAS2R korelovala s lepším přežitím – potenciálním prognostickým markerem a terapeutickým cílem.
• U adenokarcinomu slinivky břišní „oslazuje pilulku“ chemoterapie: kofein (jeho ligand) zvyšuje citlivost buněk na gemcitabin a 5-FU; mechanicky, prostřednictvím potlačení fosforylace Akt a exprese pumpy lékové rezistence ABCG2. Existuje také prototyp cíleného podávání: liposom cílící na TAS2R9 se přesněji akumuloval v nádoru a inhiboval jeho růst u myší.
• U neuroblastomu snížila nadměrná exprese TAS2R8/10 kmenovost (rysy CSC), migraci a invazi a downregulovala HIF-1α a jeho metastatické cíle.
• U akutní myeloidní leukémie aktivace TAS2R inhibovala proliferaci (zastavení G0/G1), aktivovala kaspázy a snížila migraci – další vodítka pro léčebné strategie.
• U rakoviny prsu stimulace TAS2R4/14 potlačila migraci a proliferaci prostřednictvím kaskád MAPK/ERK a G proteinů, což jsou kandidátské cíle s nízkou toxicitou.

Proč je to slibné?

Myšlenka je jednoduchá: jelikož TAS2R „vědí, jak“ regulovat zánět, metabolismus, tonus hladkého svalstva a programy přežití buněk, mohou být kontrolovány hořkými ligandy nebo nosiči léčiv, které cílí na specifické podtypy receptorů. To otevírá cestu k protizánětlivým/bronchodilatačním strategiím, protinádorovým strategiím a cílenému podávání léků.

Opatrný optimismus

Většina dat pochází z buněčných a preklinických modelů; klinické studie jsou stále vzácné. Šířka „umístění“ a funkcí TAS2R z něj však činí vzácný příklad senzorického systému, který by se mohl stát plnohodnotným farmakologickým nástrojem, od porodnictví po onkologii. Stojí za to sledovat jeho vývoj.