Rakovinné buňky okamžitě aktivují produkci energie, když je DNA stlačena a poškozena

Rakovinné buňky okamžitě aktivují energeticky bohatou reakci na fyzickou kompresi, uvádí studie publikovaná v časopise Nature Communications. Tento výbuch energie je prvním zdokumentovaným projevem ochranného mechanismu, který pomáhá buňkám opravit poškozenou DNA a přežít stísněné podmínky lidského těla.

Tato zjištění pomáhají vysvětlit, jak rakovinné buňky přežívají ve složitých mechanických prostředích, jako je prolézání nádorovým mikroprostředím, pronikání porézními cévami nebo překonávání otřesů v krevním řečišti. Objev tohoto mechanismu by mohl vést k novým strategiím pro „ukotvení“ rakovinných buněk před jejich šířením.

Výzkumníci z Centra pro genomickou regulaci (CRG) v Barceloně učinili tento objev pomocí specializovaného mikroskopu schopného stlačit živé buňky na šířku pouhých tří mikronů – což je asi třicetkrát menší průměr než je průměr lidského vlasu. Pozorovali, že během několika sekund po stlačení se mitochondrie v buňkách HeLa vrhly na povrch jádra a začaly pumpovat další ATP, molekulární zdroj energie buněk.

„To nás nutí přehodnotit roli mitochondrií v lidském těle. Nejsou to jen statické baterie, které napájejí buňky, ale spíše chytří „záchranáři“, které lze použít v případě nouze, když je buňka doslova tlačena na hranice svých možností,“ říká Dr. Sarah Sdelchyová, spoluautorka studie.

Mitochondrie vytvořily kolem jádra tak hustou „záři“, že se jádro stlačilo dovnitř. Tento jev byl pozorován u 84 procent stlačených rakovinných buněk HeLa, ve srovnání s téměř nulovým výskytem u plovoucích, nestlačených buněk. Vědci tyto struktury nazvali NAM, což znamená mitochondrie spojené s jádrem (nucleus-associated mitochondria).

Aby zjistili, co dělají NAM, vědci použili fluorescenční senzor, který se rozsvítí, když ATP vstoupí do jádra. Signál se zvýšil přibližně o 60 % pouhé tři sekundy po stlačení buněk.

„To je jasné znamení, že se buňky přizpůsobují stresu a překonfigurovávají svůj metabolismus,“ vysvětluje Dr. Fabio Pezzano, první spoluautor studie.

Další experimenty ukázaly, proč je toto zvýšení energie důležité. Mechanická komprese namáhá DNA, láme vlákna a zamotává genom. Buňky potřebují ATP-dependentní opravné komplexy, aby oslabily strukturu DNA a dostaly se k poškození. Stlačené buňky, které dostaly více ATP, opravily svou DNA během několika hodin, zatímco buňky bez dodatečného ATP se přestaly normálně dělit.

Aby potvrdili význam tohoto mechanismu u onemocnění, vědci také zkoumali biopsie nádorů prsu od 17 pacientek. Halové struktury NAM byly pozorovány v 5,4 % jader na invazivním okraji nádoru, ve srovnání s 1,8 % v denzním jádru – což je trojnásobný rozdíl.

„Skutečnost, že jsme tento podpis našli v tkáni pacienta, potvrdila jeho význam i mimo laboratoř,“ vysvětluje Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, první spoluautor studie.

Vědci byli také schopni studovat buněčné mechanismy, které umožňují mitochondriální „záplavu“. Aktinová filamenta – stejná proteinová vlákna, která umožňují svalům kontrakci – tvoří prstenec kolem jádra a endoplazmatické retikulum stahuje síťovitou „past“ k sobě. Studie ukázala, že toto kombinované uspořádání fyzicky drží NAM na místě a vytváří „sval“. Když vědci ošetřili buňky latrunkulinem A, lékem, který narušuje aktin, tvorba NAM zmizela a hladiny ATP prudce klesly.

Pokud metastatické buňky závisí na ATP vzplanutích spojených s NAM, pak léky, které narušují strukturu nádorů, by mohly snížit invazivitu nádorů, aniž by otravovaly samotné mitochondrie nebo ovlivňovaly zdravé tkáně.

„Mechanické stresové reakce jsou špatně pochopenou zranitelností rakovinných buněk, která by mohla otevřít nové terapeutické přístupy,“ uvedla Dr. Verena Ruprechtová, spoluautorka studie.

Ačkoli se studie zaměřila na rakovinné buňky, autoři poukazují na to, že se pravděpodobně jedná o univerzální jev v biologii. Imunitní buňky procházející lymfatickými uzlinami, růstové procesy neuronů a embryonální buňky během morfogeneze zažívají podobný fyzický stres.

„Pokud jsou buňky pod tlakem, energetický nárůst do jádra pravděpodobně chrání integritu genomu,“ uzavírá Dr. Sdelchi. „Toto je zcela nová úroveň regulace v buněčné biologii, která představuje zásadní posun v našem chápání toho, jak buňky přežívají fyzický stres.“