Psychedelika mohou mít terapeutické účinky díky působení na serotoninové receptory.

Výzkumníci z lékařské fakulty Icahn na Mount Sinai objasnili složité mechanismy, kterými se určitá třída psychedelických drog váže na serotoninové receptory a aktivuje je, čímž dosahuje potenciálních terapeutických účinků u pacientů s neuropsychiatrickými poruchami, jako je deprese a úzkost.

Ve studii publikované v časopise Nature tým uvedl, že určité psychedelické drogy interagují s málo prozkoumaným členem rodiny serotoninových receptorů v mozku, známým jako 5-HT1A, a tím vyvolávají terapeutické účinky u zvířecích modelů.

„Psychedelika jako LSD a psilocybin procházejí klinickými studiemi se slibnými časnými výsledky, ačkoli stále nechápeme, jak interagují s různými molekulárními cíli v mozku, aby dosáhly svých terapeutických účinků,“ říká první autorka studie Audrey Warrenová, doktorandka na Icahn Graduate School of Biomedical Sciences na Mount Sinai.

„Naše studie poprvé zdůrazňuje, jak serotoninové receptory, jako je 5-HT1A, pravděpodobně modulují subjektivní účinky psychedelických zážitků a také hrají potenciálně klíčovou roli v jejich klinicky pozorovaném terapeutickém výsledku.“

LSD a 5-MeO-DMT, psychedelikum nacházející se v sekretu ropuchy říční Colorado, jsou známé svými halucinogenními účinky prostřednictvím serotoninového receptoru 5-HT2A, ačkoli tyto drogy také aktivují 5-HT1A, osvědčený terapeutický cíl pro léčbu deprese a úzkosti.

Tým úzce spolupracoval se spoluautorem Daliborem Samesem, Ph.D., profesorem na katedře chemie Kolumbijské univerzity, a syntetizoval a testoval deriváty 5-MeO-DMT v testech buněčné signalizace a pomocí kryoelektronové mikroskopie, aby identifikoval chemické složky, které s největší pravděpodobností způsobují preferenční aktivaci 5-HT1A oproti 5-HT2A.

Tento přístup vedl k objevu, že sloučenina s názvem 4-F,5-MeO-PyrT byla v celé sérii nejselektivnější pro 5-HT1A. Lyonna Parise, Ph.D., instruktorka v laboratoři Scotta Russo, Ph.D., ředitele Centra pro afektivní neurovědy a Icahn Center for Brain and Body Research na Mount Sinai, poté testovala tuto hlavní sloučeninu na myším modelu deprese a ukázala, že 4-F,5-MeO-PyrT má antidepresivní účinek, který je účinně modulován prostřednictvím 5-HT1A.

„Byli jsme schopni doladit platformu 5-MeO-DMT/serotonin tak, aby produkovala maximální aktivitu na rozhraní 5-HT1A a minimální aktivitu na rozhraní 5-HT2A,“ vysvětluje vedoucí autor Daniel Wacker, Ph.D., docent farmakologických věd a neurověd na Lékařské fakultě Icahn v Mount Sinai.

„Naše zjištění naznačují, že receptory jiné než 5-HT2A nejen modulují behaviorální účinky psychedelik, ale mohou také významně přispívat k jejich terapeutickému potenciálu. Ve skutečnosti jsme byli mile překvapeni silou tohoto příspěvku k 5-MeO-DMT, který je v současné době testován v několika klinických studiích pro léčbu deprese. Věříme, že naše studie povede k lepšímu pochopení komplexní farmakologie psychedelik, která zahrnuje mnoho typů receptorů.“

Vědci z Mount Sinai pořídili detailní fotografie serotoninového receptoru a klinicky ověřeného lékového cíle 5-HT1A pomocí kryoelektronové mikroskopie, aby ukázali, jak se vážou psychedelika LSD a 5-MeO-DMT, stejně jako 5-HT1A-selektivní derivát 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Tým také zjistil, že 4-F, 5-MeO-DMT vykazuje antidepresivní účinky u myších modelů prostřednictvím 5-HT1A, což může přispívat k terapeutickým účinkům psychedelik pozorovaných v klinických studiích. Autoři: Audre Warren, PhD, farmakologie, a Daniel Wacker, docent farmaceutických věd a neurověd.

Vědci doufají, že jejich průlomové objevy brzy povedou k vývoji nových drog na psychedelické bázi, které postrádají halucinogenní vlastnosti současných léků. Očekávání podnítilo zjištění, že jejich hlavní sloučenina, nejselektivnější analog 5-HT1A receptoru 5-MeO-DMT, vykazovala antidepresivní účinky bez halucinací spojených s 5-HT2A.

Dalším bezprostředním cílem vědců je studovat účinky 5-MeO-DMT v preklinických modelech deprese (vzhledem k omezením výzkumu zahrnujícího psychedelické drogy byly studie s deriváty 5-MeO-DMT omezeny na zvířecí modely).

„Prokázali jsme, že psychedelika mají komplexní fyziologické účinky zahrnující mnoho různých typů receptorů,“ zdůrazňuje první autor Warren, „a nyní jsme připraveni na základě tohoto objevu vyvinout vylepšenou terapii pro širokou škálu psychiatrických poruch.“