První klinická studie prokázala bezpečnost a účinnost CAR T terapie rakoviny prostaty

Léčba rakoviny prostaty imunoterapií je v současnosti obtížná. Výsledky první klinické studie fáze 1 na světě s využitím terapie chimérickými antigenními receptory (CAR) T-buněk, kterou vyvinuli výzkumníci z City of Hope®, jedné z největších organizací pro výzkum a léčbu rakoviny ve Spojených státech, však ukazují, že pacienti s rakovinou prostaty mohou být bezpečně léčeni buněčnou imunoterapií se slibnou terapeutickou aktivitou, jak vyplývá ze studie fáze 1 zveřejněné dnes v časopise Nature Medicine.

Studie léčila 14 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), který má antigen prostatických kmenových buněk (PSCA), jenž se rozšířil mimo prostatu a přestal reagovat na hormonální léčbu, pomocí terapie CAR T-buňkami. Ve Spojených státech každoročně zemře více než 34 000 mužů s tímto typem rakoviny prostaty.

Saul Preisman, PhD, odborný asistent na katedře hematologie a transplantace hematopoetických buněk City of Hope, a jeho kolegové vyvinuli CAR T buňky, které cílí na protein zvaný antigen kmenových buněk prostaty (PSCA), u kterého bylo zjištěno, že je vysoce exprimován u pacientů s rakovinou prostaty. Léčba zahrnovala odebrání imunitních buněk pacienta, nazývaných T buňky, z krevního oběhu a jejich přeprogramování v laboratoři pomocí CAR tak, aby rozpoznaly a napadly protein PSCA na povrchu rakovinných buněk. CAR T buňky byly poté infuzí zpět do těla pacienta, aby rakovinné buňky zabily.

Rakovina prostaty byla nazývána imunitní pouští – nádorová mlhovina se obtížně léčí imunoterapií, protože do nádoru se nedostane mnoho T-buněk. K překonání tohoto problému je zapotřebí něco opravdu silného. Naše studie ukazuje, že terapie rakoviny prostaty pomocí CAR T-buněk od City of Hope může být krokem k dosažení tohoto cíle.“

Tanya Dorff, MD, PhD, je ředitelkou divize Programu urogenitálních onemocnění v City of Hope a profesorkou na katedře lékařské onkologie a terapeutického výzkumu.

„Klíčovým zjištěním naší studie je, že CAR T buňky cílené na PSCA jsou bezpečné a účinné proti mCRPC,“ dodal Priceman. „To otevírá možnost dalšího vývoje tohoto typu buněčné imunoterapie pro pacienty, kteří v současné době nemají žádné jiné účinné možnosti léčby.“

Cílem studie bylo prozkoumat bezpečnost terapie a toxicitu limitující dávku a také získat předběžné údaje o účinnosti léčby u pacientů.

Výsledek studie: Pacienti dostali jednorázovou infuzi 100 milionů CAR T buněk bez předchozí lymfodepleční chemoterapie, která se běžně používá k léčbě krevních onemocnění ke zvýšení účinnosti léčby CAR T buňkami. Protože se jednalo o vůbec první klinickou studii CAR T buněk, bylo důležité vyhodnotit bezpečnost samotných CAR T buněk u pacientů. Při stejné dávce CAR T buněk a lymfodepleci došlo k toxické komplikaci omezující dávku, a to k cystitidě neboli podráždění močového měchýře. Dorff vysvětlil, že PSCA je přítomna také v močovém měchýři, takže CAR T buňky pravděpodobně napadají buňky močového měchýře a způsobují zánět. Vědci poté do studie přidali novou skupinu se sníženou lymfodeplecí, což tuto toxicitu zmírnilo. Čtyři ze 14 pacientů měli snížené hladiny PSA, což je sériový marker progrese onemocnění u pacientů s rakovinou prostaty, včetně jednoho pacienta s významným poklesem. Snímky ukázaly reakce na léčbu u podskupiny léčených pacientů. Pět ze 14 pacientů mělo mírný až středně těžký syndrom uvolňování cytokinů, který může být způsoben velkým a rychlým uvolňováním cytokinů do krve z imunitních buněk a je častým vedlejším účinkem po léčbě CAR T buňkami. CRS je léčitelný vedlejší účinek. CAR T buňky nepřetrvávaly na vysokých hladinách déle než 28denní pozorovací období, což omezuje účinnost léčby. To představuje běžný problém v oblasti CAR T buněk pro léčbu solidních nádorů, který vědci plánují řešit v následné studii v City of Hope s použitím terapie, která je nyní k dispozici pro zápis. Jeden pacient, který již podstoupil několik předchozích terapií, reagoval na terapii CAR T buňkami příznivě. Jeho hladiny PSA klesly o 95 % a zmenšil se také rakovina kostí a měkkých tkání. Tyto pozitivní reakce pociťoval přibližně osm měsíců.

„Výsledky pacienta byly velmi povzbudivé a jsme mu hluboce vděční za účast v naší studii, stejně jako ostatním pacientům a jejich rodinám,“ řekl Dorff. „Chceme v této terapii pokračovat a zvýšit počet CAR T buněk a také nadále pečlivě sledovat jakékoli zdravotní problémy, protože se domníváme, že to může zlepšit účinnost léčby.“

Klinická studie fáze 1b využívající terapii PSCA CAR T-buněk v kombinaci s radioterapií ke zvýšení protinádorové aktivity si klade za cíl zařadit až 24 pacientů.

City of Hope, uznávaný lídr v terapii CAR T-buněk, léčil od zahájení svého programu terapie CAR T na konci 90. let téměř 1 500 pacientů. Instituce i nadále provozuje jeden z nejrozsáhlejších programů klinických studií terapie CAR T-buněk na světě, přičemž v současné době probíhá téměř 70 klinických studií CAR T-buněk, včetně 13 různých typů solidních nádorů. Studie využívají terapie vyvinuté City of Hope a produkty z průmyslu. Nedávná studie publikovaná v časopise Nature Medicine představila terapii CAR T-buněk od City of Hope pro mozkové nádory.