Objeven nový protein, který by mohl být cílem léčby cukrovky

V zásadě je cukrovka onemocnění způsobené stresem. Mikroskopickým stresem, který způsobuje zánět a blokuje produkci inzulínu ve slinivce břišní, a systémovým stresem v důsledku ztráty hormonu, který reguluje hladinu cukru v krvi. Vědci z Kalifornské univerzity v San Franciscu (UCSF) objevili molekulu, která hraje klíčovou roli v zesilování stresu v nejranějších stádiích cukrovky: TXNIP (protein interagující s thioredoxinem). Tato molekula stimuluje zánět, což vede k úmrtí buněk produkujících inzulín ve slinivce břišní.

Výsledky studie byly publikovány v časopise Cell Metabolism, souběžně s prací vědců z Washingtonské univerzity v St. Louis.

Studie by mohla být vnímána jako plán pro vývoj nových léků, které fungují tak, že blokují účinky TXNIPu a tím zabraňují nebo zastavují zánět, který podporuje. Vědci pracující v oboru se domnívají, že tato strategie by mohla prospět pacientům v rané fázi onemocnění, kdy se cukrovka teprve začíná rozvíjet nebo se chystá vyvinout (období známé jako „líbánky“).

Četné klinické studie ukázaly, že změny ve stravování a další přístupy mohou u některých lidí oddálit nástup cukrovky a u jiných jí dokonce předcházet. Hlavním cílem této studie je najít způsob, jak prodloužit období líbánek na neurčito, říká vedoucí studie Feroz Papa, MD, PhD, docent medicíny na UCSF a vědecký pracovník v Diabetes Center UCSF a California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes je způsoben poruchou specializovaných buněk ve slinivce břišní, nazývaných beta buňky, které produkují hormon inzulín, jenž reguluje hladinu cukru v krvi. Jedna beta buňka dokáže syntetizovat milion molekul inzulínu za minutu. To znamená, že asi miliarda beta buněk ve zdravé slinivce břišní vytvoří ročně více molekul inzulínu, než je zrnek písku na jakékoli pláži nebo v jakékoli poušti na světě. Pokud beta buňky odumřou, slinivka břišní není schopna produkovat dostatek inzulínu a tělo si nedokáže udržet správnou hladinu cukru v krvi. Přesně to se děje při cukrovce.

Výzkum provedený v posledních letech vedl Dr. Papu a jeho kolegy k závěru, že stres endoplazmatického retikula (ER) je základem destrukce beta buněk a cukrovky.

Endoplazmatické retikulum je přítomno v každé buňce a jeho membránou pokryté struktury jsou snadno viditelné pod mikroskopem. Ve všech buňkách hraje ER zásadní roli, pomáhá zpracovávat a skládat proteiny, které syntetizují. Pro beta buňky je však tato struktura obzvláště důležitá kvůli jejich specializované funkci: vylučování inzulínu.

Akumulace nerozložených proteinů v endoplazmatickém retikulu (ER) na nenapravitelně vysoké hladiny způsobuje hyperaktivaci intracelulárních signálních drah zvaných odpověď nerozloženého proteinu (UPR), jejímž účelem je zapnout apoptotický program. Vědci zjistili, že protein TXNIP je důležitým uzlem v této „terminální odpovědi nerozloženého proteinu“. Protein TXNIP je rychle indukován IRE1α, bifunkční kinázou/endoribonukleázou (RNázou) endoribonukleázy (RNázy) v endoplazmatickém retikulu. Hyperaktivní IRE1α zvyšuje stabilitu mediátorových RNA TXNIP snížením hladin mikroRNA miR-17 destabilizující TXNIP. Zvýšené hladiny proteinu TXNIP následně aktivují inflamasom NLRP3, což způsobuje štěpení prokaspázy-1 a sekreci interleukinu 1β (IL-1β). U myší Akita delece genu txnip snižuje smrt pankreatických β-buněk během stresu ER a potlačuje diabetes mellitus vyvolaný chybným skládáním proinzulinu. Konečně, nízkomolekulární inhibitory RNázy IRE1α potlačují syntézu TXNIP a blokují sekreci IL-1β. Dráha IRE1α-TXNIP se tak využívá v terminální odpovědi na nerozložené proteiny ke stimulaci aseptického zánětu a programované buněčné smrti a může být cílem pro vývoj účinných léků pro léčbu buněčných degenerativních onemocnění.

Pokud si beta buňku představujete jako miniaturní továrnu, pohotovostní oddělení lze vnímat jako přepravní sklad – místo, kde je finální produkt krásně zabalen, označen a odeslán na místo určení.

Endoplazmatické retikulum zdravých buněk je jako dobře organizovaný sklad: zboží je zpracováno, zabaleno a rychle odesláno. Ale pohotovost ve stresu připomíná ruinu s nebaleným zbožím. Čím déle to trvá, tím více se všechno rozpadá a tělo problém řeší radikálně: prakticky vypálí továrnu a zavře sklad.

Vědecky řečeno, buňka v endoplazmatu iniciuje tzv. „odpověď rozloženého proteinu“. Tento proces aktivuje zánět zprostředkovaný proteinem interleukinem-1 (IL-1) a nakonec spustí program apoptózy – programované buněčné smrti.

V celotělovém měřítku tato ztráta není tak hrozná: s přibližně miliardou beta buněk ve slinivce břišní si většina lidí může dovolit luxus ztráty malého počtu. Problém je v tom, že příliš mnoho lidí spotřebuje příliš mnoho zásob.

„Slinivka břišní nemá tolik rezerv – pokud tyto buňky začnou odumírat, zbývající musí pracovat ‚za dva‘,“ vysvětluje doktor Papa. V určitém okamžiku se rovnováha naruší a rozvine se cukrovka.

Vzhledem k významu zánětu pro rozvoj diabetu již několik farmaceutických společností provádí klinické studie nových léků cílených na protein interleukin-1.

Ve své práci Dr. Papa a jeho kolegové zdůrazňují roli dosud nedoceněného klíčového hráče v tomto procesu, proteinu TXNIP, jako nového cíle léčiva: TXNIP se podílí na iniciaci destruktivního stresu ER, reakci na nerozložené proteiny, zánětu a buněčné smrti.

Vědci zjistili, že na začátku tohoto procesu protein IRE1 indukuje TXNIP, který přímo vede k syntéze IL-1 a zánětu. Odstranění TXNIP z rovnice chrání buňky před smrtí. Když jsou myši s deficitem TXNIP kříženy se zvířaty náchylnými k rozvoji cukrovky, potomci jsou před touto nemocí zcela chráněni, protože jejich beta buňky produkující inzulín mají možnost přežít.

Dr. Papa se domnívá, že inhibice TXNIP u lidí by mohla chránit jejich beta buňky, a tím pravděpodobně oddálit nástup cukrovky – myšlenka, kterou je nyní třeba dále rozvíjet a nakonec otestovat v klinických studiích.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]