Nová terapie navozuje hubnutí u myší díky zásahu do centra chuti k jídlu

Průlomový článek v časopise Nature popisuje slibnou novou terapii obezity, která vede k většímu úbytku hmotnosti u myší než stávající léky. Tento přístup zahrnuje dodávání molekul do centra chuti k jídlu v mozku a ovlivňování neuroplasticity mozku.

„Myslím, že léky, které jsou dnes na trhu, jsou první generací léků na hubnutí. Nyní jsme vyvinuli nový typ léku na hubnutí, který ovlivňuje plasticitu mozku a zdá se být velmi účinný.“

Tvrdí to docent a vedoucí skupiny Christoffer Clemmensen z Centra pro základní metabolický výzkum Nadace Novo Nordisk na Kodaňské univerzitě, který je hlavním autorem nové studie publikované v prestižním vědeckém časopise Nature.

Ve studii Christoffer Clemmensen a kolegové demonstrují nové využití hormonu GLP-1, který pomáhá hubnout. GLP-1 lze použít jako „trojského koně“ k doručení specifické molekuly do mozku myší, kde úspěšně ovlivňuje plasticitu mozku a vede k úbytku hmotnosti.

„Účinek GLP-1 v kombinaci s těmito molekulami je velmi silný. V některých případech myši zhubnou dvakrát tolik než myši léčené pouze GLP-1,“ říká Clemmensen.

To znamená, že budoucí pacienti by mohli dosáhnout stejného účinku s nižším dávkováním. Nový lék se navíc může stát alternativou pro ty, kteří nereagují dobře na stávající léky na hubnutí.

„Naše studie na myších ukazují nežádoucí účinky podobné těm, které zažívají pacienti léčení současnými léky na hubnutí, včetně nevolnosti. Ale protože je lék tak účinný, možná budeme schopni v budoucnu snížit dávkování a tím omezit některé nežádoucí účinky – i když zatím nevíme, jak budou lidé na lék reagovat,“ dodává.

Testování nového léku na hubnutí je stále v tzv. preklinické fázi, která je založena na studiích s buňkami a pokusnými zvířaty. Dalším krokem jsou klinické studie zahrnující lidi.

„Již víme, že léky na bázi GLP-1 mohou způsobovat úbytek hmotnosti. Molekula, kterou jsme navázali na GLP-1, ovlivňuje tzv. glutamátergní neurotransmiterový systém a ve skutečnosti další studie na lidech naznačují, že tato rodina sloučenin má významný potenciál pro úbytek hmotnosti. Zajímavé je, jaký účinek dosáhneme, když tyto dvě sloučeniny zkombinujeme do jednoho léku,“ zdůrazňuje Clemmensen.

Lék musí projít třemi fázemi klinických studií zahrnujících lidi, které by mohly trvat osm let, než bude lék dostupný na trhu, uvedl Clemmensen.

Mozek chrání nadměrnou tělesnou hmotnost Clemmensen a jeho kolegové se začali zajímat o molekuly, které se používají k léčbě chronické deprese a Alzheimerovy choroby.

Tyto molekuly blokují proteinový receptor zvaný NMDA receptor, který hraje klíčovou roli v dlouhodobých změnách mozkových spojení a je vědecky sledován v oblastech učení a paměti. Léky, které cílí na tyto receptory, posilují a/nebo oslabují specifická nervová spojení.

„Tato rodina molekul může mít trvalé účinky na mozek. Studie ukázaly, že i relativně časté ošetření může vést k trvalým změnám v mozkových patologiích. V naší práci také pozorujeme molekulární podpisy neuroplasticity, ale v tomto případě v kontextu úbytku hmotnosti,“ vysvětluje.

Lidské tělo se vyvinulo tak, aby si chránilo určitou tělesnou hmotnost a tukovou hmotu. Z evolučního hlediska to bylo pravděpodobně v náš prospěch, protože to znamenalo, že jsme dokázali přežít období nedostatku potravy. Dnes nedostatek potravin není problémem ve velkých částech světa, kde stále více lidí trpí obezitou.

„Dnes má více než miliarda lidí na celém světě index tělesné hmotnosti 30 nebo více. Proto je stále důležitější vyvíjet léky, které mohou pomoci zvládat toto onemocnění a pomoci tělu udržet si nižší hmotnost. Tomuto tématu se v našem výzkumu věnujeme hodně energie,“ říká Clemmensen.

Trojský kůň dodává modulátory neuroplasticity neuronům regulujícím chuť k jídlu Víme, že léky založené na střevním hormonu GLP-1 účinně cílí na část mozku, která je klíčová pro hubnutí, tedy na centrum pro kontrolu chuti k jídlu.

„Na tomto novém léku je na buněčné úrovni vzrušující to, že kombinuje GLP-1 a molekuly, které blokují receptor NMDA. Využívá GLP-1 jako trojského koně k doručení těchto malých molekul výhradně do neuronů, které ovlivňují kontrolu chuti k jídlu. Bez GLP-1 by molekuly cílící na receptor NMDA ovlivňovaly celý mozek, a proto by byly nespecifické,“ říká postdoktorand Jonas Petersen z Clemmensenovy skupiny, který je prvním autorem studie a chemikem, který molekuly syntetizoval.

Nespecifické léky jsou často spojeny se závažnými vedlejšími účinky, což bylo dříve pozorováno u léků používaných k léčbě různých neurobiologických stavů.

„Mnoho poruch mozku je obtížné léčit, protože léky musí překonat tzv. hematoencefalickou bariéru. Zatímco velké molekuly, jako jsou peptidy a proteiny, mají obvykle potíže s přístupem do mozku, mnoho malých molekul má neomezený přístup v celém mozku. Využili jsme specifický přístup GLP-1 k centru pro kontrolu chuti k jídlu v mozku k dodání jedné z těchto látek, která by jinak byla nespecifická,“ říká Clemmensen a dodává:

„V této studii jsme se zaměřili na obezitu a úbytek hmotnosti, ale ve skutečnosti se jedná o zcela nový přístup k podávání léků do specifických částí mozku. Doufám tedy, že náš výzkum může připravit cestu pro zcela novou třídu léků k léčbě onemocnění, jako jsou neurodegenerativní onemocnění nebo psychiatrické poruchy.“