Nos říká dříve než paměť: ztráta čichu u Alzheimerovy choroby začíná rozpadem noradrenalinových vláken

Čich je jedním z nejcitlivějších indikátorů nástupu Alzheimerovy choroby. Nový článek v Nature Communications ukazuje, že klíč k časné ztrátě čichu se nenachází v kortexu ani v amyloidních placích, ale v samotném „vstupu“ do čichového systému: myši s amyloidní patologií ztrácejí některé axony norepinefrinu z locus coeruleus (LC) v čichovém bulbu dlouho předtím, než se plaky objeví, a to je to, co narušuje vnímání pachů. Mechanismus je nepříjemně jednoduchý: mikroglie rozpoznávají na těchto axonech „značku likvidace“ a fagocytují je. Genetické oslabení tohoto „pojídání“ zachovává axony – a čich. U lidí s prodromálním stádiem autoři zjišťují podobný obraz podle PET biomarkeru mikroglie a postmortální histologie.

Pozadí

Časná ztráta čichu je jedním z nejčastějších předzvěstí neurodegenerace. Je dobře známá z Parkinsonovy choroby, ale u Alzheimerovy choroby (AD) se hyposmie často objevuje před znatelnými výpadky paměti. Až dosud se vysvětlení zaměřovala především na „kortikálně-amyloidní“ aspekt: věřilo se, že zhoršení čichu je vedlejším účinkem akumulace Aβ/tau a kortikálních dysfunkcí. Čichový systém však nevzniká v kůře, ale v čichovém bulbu (OB) a jeho činnost je dolaďována vzestupnými modulačními systémy, primárně noradrenergní projekcí z locus coeruleus (LC).

LC je prvním „uzlem“ mozku zapojeným do Alzheimerovy choroby: podle posmrtných dat a neurozobrazení je jeho zranitelnost zaznamenána již v prodromálních stádiích. Norepinefrin z LC zvyšuje poměr signálu k šumu a „učící se“ plasticitu v obvodovém pouzdře (OB); to znamená, že ztráta vstupu LC může přímo narušit kódování pachů ještě před kortikálními změnami. Souběžně s tím jsou na scéně mikroglie, imunitní buňky mozku. Za normálních okolností „zastřihávají“ synapse a odstraňují poškozené síťové prvky, přičemž rozpoznávají „stopy po likvidaci“ na membránách (například externí fosfatidylserin). Při chronickém stresu a selhání proteinů se taková „sanitace“ může změnit v nadměrnou fagocytózu, která připravuje síť o funkční vodiče.

Dohromady to vytváří alternativní hypotézu pro časnou hyposmii u Alzheimerovy choroby: nejde o plaky jako takové, ale o selektivní zranitelnost dráhy LC→OB plus „čištění“ axonů mikroglie. Tato myšlenka je biologicky podložená, ale až donedávna chyběly přímé důkazy o klíčových bodech:

1. začíná rozpad axony LC (a nikoli smrtí samotných LC neuronů),
2. Děje se to velmi brzy a lokálně v OB,
3. hraje mikrogliální fagocytóza hlavní roli a
4. zda jsou viditelné lidské koreláty - z čichových testů, PET mikrogliálních markerů a histologie.

Cílem této studie je proto oddělit ztrátu strukturálního propojení od „slabé aktivace“ LC, oddělit příspěvky amyloidu a imunitní clearance, prokázat kauzalitu pomocí genetické inhibice fagocytózy a korelovat nálezy u myší s časnou AD u lidí. Pokud se „slabý článek“ skutečně nachází podél dráhy LC→OB, otevírá to tři praktické směry: biomarkery prodromální sítě (jednoduché čichové testy + cílené bulbární neurozobrazování), nové intervenční body (modulace rozpoznávání signálu „sněz mě“ mikroglií) a posun paradigmatu včasné diagnostice od „všudypřítomného amyloidu“ k zranitelnosti specifických neuronových sítí.

Co přesně našli?

• Nejdříve je zasažen čichový bulb. V modelu App NL-GF se první známky ztráty axonů LC objevují mezi 1. a 2. měsícem a dosahují ztráty hustoty vláken ~33 % do 6. měsíce; v hipokampu a kortexu začíná rozpad později (po 6.–12. měsících). V této fázi se počet samotných LC neuronů nemění – trpí axony.
• Ne „všechny modality obecně“, ale selektivně LC→OB. Cholinergní a serotonergní projekce v čichovém bulbu v raných stádiích neřídnou, což naznačuje specifičnost léze noradrenalinového systému.
• Chování potvrzuje mechanismus. Myši jsou do 3 měsíců méně úspěšné v hledání skryté potravy a méně ochotné prozkoumávat vůni (vanilka) – což je nejranější behaviorální projev popsaný v tomto modelu.
• Nejedná se o bazální NA, ale o „fázovou odezvu“. Pomocí fluorescenčního senzoru GRAB_{NE} bylo prokázáno, že zápach nemocných myší způsobuje evokované uvolňování norepinefrinu v cibulce u různých odorantů.
• Mikroglie „požírají“ axony LC. Klíčovým spouštěčem je vnější expozice fosfatidylserinu na membránách axonů; mikroglie tuto „značku“ rozpoznávají a fagocytují vlákna. Genetická redukce fagocytózy zachovává axony LC a částečně zachovává čich.

Důležitý detail: časná ztráta LC vláken v čichovém bulbu není zároveň spojena s množstvím extracelulárního Aβ. To přesouvá pozornost z „plaků“ na zranitelnost specifické sítě a imunitní čištění. A pokus o chemogenetické „zvýšení objemu“ zbývajících LC axonů chování neobnovil – takže se nejedná jen o slabou aktivaci, ale o strukturální ztrátu propojení.

Co se ukázalo u lidí

• PET signatura mikroglií v čichové oblasti. Pacienti s prodromální Alzheimerovou chorobou (SCD/MCI) mají zvýšený signál TSPO-PET v čichovém bulbu – podobně jako myši s časným onemocněním. To, soudě podle srovnání myš/člověk, odráží vyšší hustotu mikroglií, a nikoli pouze jejich „aktivaci“.
• Histologie potvrzuje ztrátu LC vláken. V posmrtných vzorcích čichového bulbu mají případy časné Alzheimerovy choroby (Braak I-II) nižší hustotu NET+ (marker LC axonu) než zdraví vrstevníci. V pozdějších stádiích se již nesnižuje – časné „okno zranitelnosti“ se již uzavřelo.
• Čichové testy „dozrávají“ spolu s procesem. V prodromu je patrná tendence k hyposmii s manifestní diagnózou – spolehlivým zhoršením identifikace pachu.

Proč je to důležité?

• Okno včasné diagnostiky: Kombinace jednoduchých čichových testů s cíleným neurozobrazováním (např. TSPO-PET čichového bulbu) může detekovat změny specifické pro danou síť dříve, než se objeví kognitivní potíže.
• Nový aplikační bod pro terapii. Pokud je hyposmie u Alzheimerovy choroby spuštěna mikrogliální fagocytózou LC axonů, pak jsou cílem signální dráhy pro rozpoznávání fosfatidylserinu a „pojídání“ axonů. Zastavení tohoto procesu v raných stádiích potenciálně znamená zachování funkce sítě.
• Změna paradigmatu. Ne všechny časné příznaky jsou diktovány amyloidem: zranitelnost specifických neuronových sítí (LC→OB) a „hygienických“ procesů imunitního systému může být v čase primárnější.

Trocha fyziologie pro propojení teček

• Locus coeruleus je hlavním zdrojem norepinefrinu pro přední mozek; reguluje bdělost, pozornost, paměť a senzorické filtrování, včetně čichu. Jeho integrita je časným prediktorem kognitivního poklesu.
• Čichový bulb je prvním „komparátorem“ pachu; norepinefrin z LC dolaďuje jeho práci, včetně učení pachu. Ztráta vstupu → horší poměr signálu k šumu → hyposmie.
• Mikroglie jsou mozkoví „imunitní zahradníci“: normálně zastřihávají synapse a odstraňují úlomky. Pokud se ale na axonu objeví fosfatidylserin (obvykle skrytý uvnitř membrány), je to jako nálepka „zlikvidovat“ – a větev sítě se ztratí.

Co to znamená v praxi - dnes

• U rizikových osob (rodinná anamnéza, stížnosti na „chybějící čichy“) a u mírné kognitivní poruchy zvažte olfaktorický screening – je levný a informativní.
• Výzkumné protokoly by měly zahrnovat čichové testování a TSPO-PET čichového bulbu jako včasné markery zranitelnosti sítě.
• Farmakologie v raných stádiích se musí zaměřit nejen na amyloid/tau, ale také na osu LC↔mikroglie↔čichový bulb – od receptorů pro rozpoznávání fosfatidylserinu až po regulátory fagocytózy.

Omezení

• Myš ≠ člověk. Základní mechanismy jsou znázorněny v modelu; u lidí existují podpůrné důkazy (TSPO-PET, posmrtné řezy), ale kauzální řetězec je třeba prokázat v klinických studiích.
• Malé lidské kohorty. TSPO-PET byl proveden v malé skupině; vztah mezi úrovní bulbárního signálu a dynamikou čichu je stále třeba objasnit.
• Obtížnost cílení na mikroglii. Fagocytózu nelze úplně „vypnout“ – mozek ji potřebuje. Otázkou je jemné doladění a správná fáze onemocnění.

Závěr

U Alzheimerovy choroby může být „chybějící čichy“ přímým důsledkem časné ztráty norepinefrinových vláken LC v čichovém bulbu, řízené mikrogliemi; to otevírá dveře k síťovým biomarkerům a včasné intervenci dříve, než dojde k významné ztrátě paměti.

Zdroj: Meyer C. a kol. Časná ztráta noradrenergních axonů v locus coeruleus vede k čichové dysfunkci u Alzheimerovy choroby. Nature Communications, 8. srpna 2025. Otevřený přístup. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8