Neuronové sítě pro bolest a socialitu: Agonista NOP zmírňuje hyperaktivaci u migrény

V neuropsychofarmakologii prokázali, že v klasickém myším modelu migrény (injekce nitroglycerinu) trpí nejen citlivost na bolest, ale i sociální chování. Selektivní agonista receptoru NOP (Ro 64-6198) eliminoval jak mechanickou alodynii, tak sociální poruchy; účinek byl částečně eliminován antagonistou NOP SB-612111, což potvrzuje místo aplikace. Mapování aktivovaných neuronů (TRAP2/Ai9) odhalilo nárůst aktivity v cingulárním kortexu, amygdale, hipokampu, hypotalamu, periakveduktální šedé hmotě (u žen) a v kaudálním jádru trojklanného nervu (u obou pohlaví) - a to vše bylo normalizováno pomocí Ro 64-6198.

Pozadí

• Migréna je hlavní příčinou ztráty zdraví. GBD odhaduje, že počet případů se mezi lety 1990 a 2021 výrazně zvýšil; migréna zůstává hlavní příčinou dlouhodobého postižení (zejména u žen mladších 50 let).
• Nitroglycerinový (NTG) model je validovaná metoda pro vyvolání symptomů podobných migréně u zvířat a lidí. U myší NTG reprodukuje hypereralgezii/alodynii a řadu behaviorálních rysů; tento účinek je částečně zvrácen známými léky proti migréně. Model je široce používán pro primární screening terapeutických cílů.
• Systém NOP/nociceptin je slibným cílem v léčbě bolesti. Receptor NOP (nociceptin/orfanin FQ) moduluje přenos bolesti a stresové reakce; agonisté prokázali analgetické účinky v modelech neuropatické a zánětlivé bolesti, potenciálně s nižšími „opioidními“ riziky. Preklinicky již bylo prokázáno, že Ro 64-6198 snižuje alodynii a fotosenzitivitu indukovanou NTG u myší a tento účinek je blokován antagonistou SB-612111. To podpořilo myšlenku testování agonistů NOP konkrétně v kontextu migrény.
• Migréna se netýká jen bolesti: ovlivněny jsou i sociální funkce. Řada behaviorálních studií na modelech NTG popsala poruchy sociální interakce/afektivní posuny; proto je důležité testovat cíle, které mohou ovlivnit jak bolest, tak sociální chování.
• Mapování aktivovaných neuronů: TRAP2/Ai9. Technologie značkování závislého na aktivitě (TRAP2) nám umožňuje „označit“ neurony aktivované během události (například záchvatu) a poté vizualizovat jejich rozložení napříč mozkovými strukturami – což je užitečný nástroj pro sledování toho, jak lék tlumí hyperaktivované sítě.
• Co chybělo před touto prací. Navzdory signálům, že agonismus NOP snižuje bolestivé projevy migrény NTG, neexistovala systematická analýza sociálního chování a jeho srovnání s mapou hyperaktivace mozku u obou pohlaví. Nový článek v časopise Neuropsychopharmacology právě tuto mezeru uzavírá.

Co udělali?

• U samců a samic myší byly po jednorázovém podání nitroglycerinu (NTG) vyvolány příznaky podobné migréně.
• Byla hodnocena mechanická alodynie (periorbitální a tlapková) a sociální testy (tříkomorové paradigma, novost partnera).
• Myším byl podán selektivní agonista NOP receptoru Ro 64-6198; některá zvířata dostávala souběžně antagonistu SB-612111 k testování specificity.
• Pomocí reportérového systému TRAP2/Ai9 byly označeny neurony aktivované po NTG a aktivační „mapa“ byla porovnána s Ro 64-6198 a bez něj.

Co našli?

• NTG vyvolal u obou pohlaví jak bolest, tak sociální deficity. Ro 64-6198 tyto účinky zvrátil; blokáda NOP deficity částečně obnovila.
• Analgezie byla závislá na pohlaví: Ro 64-6198 u mužů jasně blokoval alodynii; u žen byl analgetický účinek slabší, ale lék eliminoval sociální poruchy u obou pohlaví.
• Na úrovni mozku zahrnovaly NTG sítě související s bolestí a sociálními funkcemi (ACC, amygdala, hipokampus, hypotalamus, PAG u žen, trigeminální jádro u obou pohlaví). Tato hyperaktivace byla snížena pomocí Ro 64-6198.
• Autoři nahráli nezpracovaná data do RepOD (Icm UW) pro opětovnou analýzu.

Proč je to důležité?

• Migréna není jen o bolesti. Sociální „postižení“ – od vyhýbání se kontaktům až po odchod z práce – je pro pacienty jedním z nejbolestivějších aspektů. Práce poskytuje biologickou souvislost mezi bolestí podobnou migréně, sociálními příznaky a signalizací NOP a ukazuje, že tyto vazby lze zasáhnout jediným cílem.
• Systém NOP (nociceptin/orfanin FQ) je „čtvrtá“ opioidní linie schopná modulovat bolest, stres a společenské aktivity. Data z výzkumu na zvířatech jej podporují jako kandidáta na cílovou skupinu pro léčbu migrény mimo serotoninovou osu (triptany/gapanty).

Jak to může fungovat

Ro 64-6198 aktivuje NOP receptory, čímž tlumí přenos bolesti v trigeminovaskulárním okruhu a zklidňuje limbicko-kortikální okruhy zapojené do úzkosti/sociálního vyhýbání se. Snížení hyperaktivace indukované NTG v ACC, amygdale, hipokampu a PAG je přímým nervovým korelátem pozorovaného zlepšení chování.

Omezení

• Toto je myší model akutní migrény. Je validní, ale nepopisuje celý klinický obraz (aura, chronická migréna, komorbidní úzkost/deprese).
• Ro 64-6198 je experimentální léčivo; jeho bezpečnost/účinnost u lidí nebyla prokázána.
• Výrazná závislost analgezie na pohlaví naznačuje, že klinika bude muset zohlednit pohlaví a hormonální stav.

Co bude dál?

• Testovat agonisty NOP v modelech chronické migrény a v kombinaci se současnými standardy (triptany, antagonisty CGRP).
• Hledejte biomarkery odpovědi (např. profily aktivace ACC/amygdaly na fMRI u lidí).
• Otestovat, zda modulace NOP snižuje sociální maladaptaci u pacientů s migrénou – nejen intenzitu bolesti.

Zdroj: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. a kol. Ro 64-6198, selektivní agonista receptoru NOP zmírňuje sociální poruchy spojené s migrénovou bolestí vyvolanou NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z