Nanomateriál napodobující proteiny by mohl léčit neurodegenerativní onemocnění

Nový nanomateriál, který napodobuje chování proteinů, by mohl být účinnou léčbou Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních onemocnění. Nanomateriál mění interakci mezi dvěma klíčovými proteiny v mozkových buňkách, což by mohlo mít silný terapeutický účinek.

Inovativní výsledky, nedávno publikované v časopise Advanced Materials, byly umožněny díky spolupráci vědců z University of Wisconsin-Madison a inženýrů v oblasti nanomateriálů z Northwestern University.

Práce se zaměřuje na změnu interakce mezi dvěma proteiny, o nichž se předpokládá, že se podílejí na rozvoji onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza (ALS).

První protein se nazývá Nrf2, což je specifický typ proteinu zvaný transkripční faktor, který uvnitř buněk zapíná a vypíná geny.

Jednou z důležitých funkcí Nrf2 je jeho antioxidační účinek. Ačkoli různá neurodegenerativní onemocnění vznikají z různých patologických procesů, spojuje je toxický účinek oxidačního stresu na neurony a další nervové buňky. Nrf2 bojuje s tímto toxickým stresem v mozkových buňkách a pomáhá předcházet rozvoji onemocnění.

Profesor Jeffrey Johnson z Farmaceutické fakulty Univerzity ve Wisconsinu-Madisonu a jeho manželka Delinda Johnsonová, vedoucí vědecká pracovnice na téže fakultě, studují Nrf2 již po celá desetiletí jako slibný cíl pro léčbu neurodegenerativních onemocnění. V roce 2022 Johnsonovi a jejich kolegové zjistili, že zvýšení aktivity Nrf2 ve specifickém typu mozkových buněk, astrocytech, pomáhá chránit neurony v myších modelech Alzheimerovy choroby, což vede k významnému snížení ztráty paměti.

Zatímco předchozí výzkum naznačoval, že zvýšení aktivity Nrf2 by mohlo být základem léčby Alzheimerovy choroby, vědci měli potíže s efektivním zaměřením na tento protein v mozku.

„Je těžké dostat léky do mozku, ale také bylo velmi těžké najít léky, které aktivují Nrf2 bez mnoha vedlejších účinků,“ říká Jeffrey Johnson.

Nyní se objevil nový nanomateriál. Tento syntetický materiál, známý jako proteinu podobný polymer (PLP), je navržen tak, aby se vázal na proteiny, jako by sám byl proteinem. Tuto nanoskopii vytvořil tým vedený Nathanem Giannenchim, profesorem chemie na Northwestern University a členem Mezinárodního institutu pro nanovědy této univerzity.

Giannecchi navrhl několik PLP cílených na různé proteiny. Tento konkrétní PLP je navržen tak, aby změnil interakci mezi Nrf2 a dalším proteinem zvaným Keap1. Interakce těchto proteinů, neboli dráha, je dobře známým cílem pro léčbu mnoha onemocnění, protože Keap1 řídí, kdy Nrf2 reaguje na oxidační stres a bojuje s ním. Za normálních podmínek jsou Keap1 a Nrf2 asociovány, ale při stresu Keap1 uvolňuje Nrf2, aby plnil svou antioxidační funkci.

„Právě během rozhovoru se Nathan a jeho kolegové z Grove Biopharma, startupu zaměřeného na terapeutické cílení proteinových interakcí, zmínili Robertovi, že plánují cílit na Nrf2,“ říká Johnson. „A Robert řekl: ‚Pokud to chceš udělat, měl bys zavolat Jeffu Johnsonovi.‘“

Johnson a Giannenchi brzy diskutovali o možnosti, že by laboratoř University of Wisconsin-Madison poskytla mozkové buňky myších modelů potřebných k testování Giannenchiho nanomateriálu.

Jeffrey Johnson říká, že byl zpočátku k přístupu PLP poněkud skeptický, vzhledem k tomu, že s ním nebyl obeznámen, a vzhledem k obecné obtížnosti přesného cílení proteinů v mozkových buňkách.

„Ale pak sem přišel jeden z Nathanových studentů a použil to na našich mobilech a, sakra, fungovalo to opravdu dobře,“ říká. „Pak jsme se do toho opravdu pustili.“

Studie zjistila, že Giannecchiho PLP se vysoce účinně váže na Keap1, čímž uvolňuje Nrf2, který se akumuluje v buněčných jádrech a posiluje jeho antioxidační funkci. Důležité je, že se tak stalo, aniž by to způsobovalo nežádoucí vedlejší účinky, které by interferovaly s jinými strategiemi aktivace Nrf2.

Ačkoli tato práce byla provedena na buňkách v kultuře, Johnson a Giannecchi nyní plánují provést podobné studie na myších modelech neurodegenerativních onemocnění, což je oblast výzkumu, kterou dříve neočekávali, ale nyní se do ní s nadšením pouštějí.

„Nemáme odborné znalosti na práci s biomateriály,“ říká Delinda Johnsonová. „Takže získání těchto zkušeností od Northwesternu a následný další rozvoj biologické stránky zde na University of Wisconsin ukazuje, že tento druh spolupráce je opravdu důležitý.“