Mutace genu ARID1A činí nádory citlivými na imunoterapii

Imunoterapie způsobila v posledních letech revoluci v léčbě rakoviny. Namísto přímého cílení na nádory nasměruje imunoterapie imunitní systém pacientů k účinnějšímu útoku na nádory. To je zvláště účinné u některých obtížně léčitelných druhů rakoviny. Méně než polovina všech pacientů s rakovinou však reaguje na současnou imunoterapii, což vytváří naléhavou potřebu identifikovat biomarkery, které dokážou předpovědět, kteří pacienti budou mít z léčby největší prospěch.

Vědci si v poslední době všimli, že pacienti, jejichž nádory mají mutaci genu ARID1A, budou s větší pravděpodobností reagovat pozitivně na blokádu imunitního kontrolního bodu, což je typ imunoterapie, která funguje. Udržení aktivovaných imunitních buněk bojujících proti rakovině.

Vzhledem k tomu, že mutace genu ARID1A je přítomna u mnoha druhů rakoviny, včetně rakoviny endometria, vaječníků, tlustého střeva, žaludku, jater a slinivky, vědci Salk Institute přemýšleli, jak by mohla přispět k citlivosti na léčbu a jak mohou lékaři tyto informace využít k personalizaci rakoviny. Léčba pro každého pacienta.

Jejich nová studie publikovaná v journal Cell ukazuje, že mutace ARID1A činí nádory citlivými na imunoterapii tím, že do nádoru přivádí imunitní buňky bojující proti rakovině prostřednictvím imunitní odpovědi. Podobně jako antivirové.

Výzkumníci naznačují, že tato mutace a antivirová imunitní odpověď by mohly být použity jako biomarker k lepšímu výběru pacientů pro specifické imunoterapie, jako je blokáda imunitního kontrolního bodu. Tyto výsledky také podporují vývoj léků, které se zaměřují na ARID1A a jeho přidružené proteiny, aby byly jiné nádory citlivější na imunoterapii.

„To by mohlo skutečně změnit výsledek léčby rakoviny u pacientů,“ říká docentka Diana Hargreavesová, hlavní autorka studie. "Pacienti s mutací ARID1A již mají imunitní odpověď, takže vše, co musíme udělat, je posílit tuto odpověď blokádou imunitního kontrolního bodu, která jim pomůže zničit jejich nádory zevnitř."

Ačkoli bylo známo, že lidé s mutacemi ARID1A dobře reagují na blokádu imunitního kontrolního bodu, přesný vztah mezi těmito dvěma zůstal nejasný. K objasnění mechanismu tohoto procesu použili vědci ze Salkova institutu myší modely melanomu a kolorektálního karcinomu s mutací ARID1A a funkčním ARID1A.

Zdroj: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Tým pozoroval silnou imunitní odpověď u všech modelů s mutací ARID1A, ale ne u těch, kde byl ARID1A funkční, což podporuje myšlenku, že mutace ARID1A skutečně řídí tuto odpověď. Ale jak to funguje na molekulární úrovni?

„Zjistili jsme, že ARID1A hraje důležitou roli v jádře tím, že udržuje správnou organizaci DNA,“ říká Matthew Maxwell, první autor studie a postgraduální student v laboratoři Hargreaves. "Bez funkčního ARID1A může být volná DNA vyříznuta a uvolněna do cytosolu, což aktivuje požadovanou antivirovou imunitní odpověď, která může být zesílena blokádou imunitního kontrolního bodu."

Gen ARID1A kóduje protein, který pomáhá regulovat tvar naší DNA a udržovat stabilitu genomu. Když ARID1A zmutuje, spustí se v rakovinných buňkách řetězec událostí podobných stroji Rube Goldberga.

Zpočátku nepřítomnost funkčního ARID1A vede k uvolnění DNA do cytosolu. Cytosolová DNA poté aktivuje antivirový poplašný systém, dráhu cGAS-STING, protože naše buňky jsou přizpůsobeny k označení jakékoli DNA v cytosolu jako cizí, aby se chránily před virovými infekcemi. Dráha cGAS-STING nakonec rekrutuje imunitní systém, aby rekrutoval T buňky do nádoru a aktivuje je na specializované T buňky zabíjející rakovinu.

V každém kroku, v závislosti na předchozím, tento řetězec událostí – mutace ARID1A, únik DNA, výstraha cGAS-STING, nábor T buněk – vede ke zvýšení počtu T buněk bojujících proti rakovině v nádoru. Blokáda imunitního kontrolního bodu pak může být použita k zajištění toho, že tyto T buňky zůstanou aktivovány, čímž se zvýší jejich schopnost porazit rakovinu.

"Naše zjištění poskytují nový molekulární mechanismus, kterým může mutace ARID1A přispívat k protinádorové imunitní reakci," říká Hargreaves. "Nejvíc vzrušující na těchto výsledcích je jejich translační potenciál. Můžeme použít mutace ARID1A k výběru pacientů pro blokádu imunitního kontrolního bodu a nyní vidíme mechanismus, kterým by léky, které inhibují ARID1A nebo jeho proteinový komplex, mohly být použity k dalšímu posílení imunoterapie." u jiných pacientů."

Popisem mechanismu, kterým je blokáda imunitního kontrolního bodu účinnější u rakoviny s mutací ARID1A, vědci poskytují lékařům zdůvodnění, aby upřednostnili tuto imunoterapii u pacientů s mutací ARID1A. Tyto výsledky představují důležitý krok v personalizaci léčby rakoviny a inspirují vývoj nových terapií zaměřených na inhibici ARID1A a jeho proteinového komplexu.

V budoucnu tým Salk Institute doufá, že jejich zjištění zlepší výsledky u pacientů s různými typy rakoviny souvisejícími s mutacemi ARID1A, a zamýšlí prozkoumat tento klinický překlad ve spolupráci s University of California v San Diegu.

p>